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综述:子宫内膜异位症合并不孕治疗的研究进展
Advance in the Treatment of Endometriosis Associated Infertility
张艳 林丹玫
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作者单位:福建省妇幼保健院妇产科
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1 概述

子宫内膜异位症是指有功能的子宫内膜的腺体和间质组织出现在子宫腔以外的位置,引起腹膜或内脏的病变、粘连、纤维化、慢性炎性反应而改变盆腔的解剖结构。其临床表现有:痛经、性交困难、排便困难、慢性盆腔炎症和不孕等,也可以没有任何临床症状。育龄期的妇女子宫内膜异位症的患病率为6%~10%,而在有疼痛、不孕或者两者兼有的患者中,其患病率高达35%~50%[1]。

已证实,子宫内膜异位症与不孕关系密切。正常夫妇每月的生殖力在0.15~0.20之间,而子宫内膜异位症患者每月的生殖力仅为0.02~0.10[2]。一项回顾性队列研究[3]发现子宫内膜异位症患者3年的受孕概率仅为36%,远低于不明原因不孕患者的55%。抗苗勒氏管激素在轻度子宫内膜异位症患者中为(1.26±0.70)ng/mL;而其在仅有输卵管因素不孕的患者中为(2.02±0.72) ng/mL,两组比较P<0.05[4]。
子宫内膜异位症导致不孕的发生机制尚不明确。目前认为,子宫内膜异位症在多种机制协同下导致不孕:(1)盆腔解剖结构改变和输卵管结构或功能异常,干扰配子或胚胎的运输[5];(2)子宫异常收缩,影响精子运输和胚胎着床[6];(3) 卵巢内膜异位囊肿可损害卵巢内血管分布,降低卵巢对促性腺激素的反应,降低卵巢储备[7];(4)子宫内膜异位症可能通过广泛的目前未知的分泌通路,干扰卵巢反应,使卵子质量、卵子受精、胚胎质量和胚胎着床受到影响[8]。也有国内学者认为,子宫内膜异位症疼痛所致性生活频率下降及性生活方式改变也可能引起女性受孕率降低。

2 子宫内膜异位症合并不孕的治疗

子宫内膜异位症合并不孕需要制定终生个体化的治疗方案。每个患者治疗方案的选择取决于症状、年龄、病变严重程度和生育要求。目前对该病的治疗手段主要包括药物、手术、辅助生殖以及各种联合治疗。

2.1 期待治疗

子宫内膜异位症自然妊娠成功与否与病变程度有关。在没有严重解剖异常的情况下,轻度子宫内膜异位症患者是有妊娠机会的,重度子宫内膜异位症患者的自然妊娠率几乎为零。但随着疾病程度的加重,年龄的增加,不育年限的延长,妊娠率可随之下降。因此,对轻度子宫内膜异位症不孕患者,如果经短期观察仍未妊娠,则应采取治疗措施。

2.2 药物治疗

药物治疗的目的是创造体内低雌激素环境,以控制疾病。这种方法对机体破坏性较小。目前所有用于治疗子宫内膜异位症的药物都是通过抑制卵巢的功能,例如口服避孕药和左诀诺孕酮引起内膜组织萎缩;芳香化酶抑制剂抑制雌激素合成;雄激素抑制甾体激素;促性腺激素释放激素激动剂(GnRH a)下调垂体 卵巢轴及雌激素等。这些药物能有效地减轻疼痛[9],而且能降低术后症状复发的风险[10]。然而并没有证据表明这些药物能提高生殖力。一项综合了23个临床试验、样本量超过3000的Cochrane系统综述[11]表明:服用口服避孕药、孕激素或达那唑并不能对低生育能力的子宫内膜异位症患者的受孕率产生有益的影响。因此,这些药物并不被推荐单独用于治疗子宫内膜异位症合并不孕患者的不孕,因为它有可能会耽误不孕的治疗。

2.3 手术治疗

对有手术指征的年轻、有生育要求的患者,宜进行保守性手术治疗,这是基于要尽量清除病灶,重建盆腔的正常解剖结构,恢复盆腔环境,缓解或消除自觉症状,改善生育环境。尽管手术治疗在缓解子宫内膜异位症相关症状方面的好处毋庸置疑,但其在治疗子宫内膜异位症合并不孕方面的效果仍存在争议。

现有的研究大多是针对轻中度患者,对于中重度患者目前仍缺乏随机对照研究的数据来支持手术治疗的效果。加拿大子宫内膜异位症协作组[12]将341名轻中度子宫内膜异位症合并不孕的患者随机分为单纯内镜检查组和通过内镜行消融或切除手术2个对照组,结果发现治疗组36周的累积受孕率高于对照组(30.7%比17.7%,P=0.006),说明手术治疗能提高生育力。然而,另一项随访超过1年的随机对照研究显示治疗组与对照组的婴儿安全产出率并没有区别[19.6%比22.2%,比值比(odds ratio, OR)为10.75,95%可信区间(95% confidence interval, 95% CI)为0.30%~1.85%][13]。将这些文献进行系统分析时,可以得出治疗组仍是受益的(OR=1.66,95%CI= 1.09~2.51)[14]。

虽然有证据显示手术治疗能在一定程度上改善轻中度子宫内膜异位症患者的生育力,但它并不是改善生育力的最好方法。在每12名经过内镜确诊的Ⅰ期或Ⅱ期子宫内膜异位症患者中,消融或切除手术1年后仅能使1名患者成功受孕。必须注意的是,需要治疗的是那些有症状的子宫内膜异位症患者;在没有症状和体征的低生育力女性中通过内镜诊断为子宫内膜异位症的概率是很低的。考虑到拒绝行内镜检查的妇女的数量,要增加1名患者成功受孕所需治疗的病例数将更高。根据保守估计,在所有不孕患者中有将近30%的子宫内膜异位症患者,那么要增加1名患者成功受孕所需治疗的病例数将是40例左右。如果子宫内膜异位症的患病率更低的话,那这个数值将更高[12]。

关于子宫内膜异位症合并不孕手术治疗的另一个很大争议是尽管有很多研究探索切除、消融等手术后的受孕率,但大多数研究是小样本、没有对照,而且缺乏研究人群的婴儿安全出生率。一项含2个随机对照临床试验实验的Cochrane系统评价对卵巢子宫内膜异位症分别行腹腔镜下囊肿摘除术和消融术的效果进行了比较,发现摘除术组的术后受孕率高于消融术组,分别为61.0%和23.4%(OR=5.21,95%CI:2.04~13.29)。当联合促排卵和宫内受孕治疗时获益更多[15]。需要指出的是,这些文献的病例入选标准是有疼痛症状以及囊肿直径大于3 cm。

2.4 辅助生殖技术(assisted reproductive technologies,ART)及相关联合治疗

目前治疗子宫内膜异位症合并不孕的有效治疗手段是辅助生殖技术,该技术特别适用以下情况:输卵管功能损害、男性精子障碍和(或)其他治疗方法失败者[16]。常用的方法有宫内人工受精和体外受精等。美国2009年有超过5600对母亲患有子宫内膜异位症的夫妇接受体外受精,最终超过1400例婴儿安全产出[17]。然而,对于ART仍然有许多方面需要进一步研究,比如胚胎培养环境等。

一项随机对照研究[18]对外科诊断的子宫内膜异位症患者进行了60个月的观察发现,行ART前事先服用3个月的促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone, GnRH)能够提高受孕率。一项包含3个随机临床试验、165名患者的荟萃分析证实了ART前3~6个月进行GnRH治疗的益处[19],其原理可能是GnRH能够修复子宫内膜,并提高其接受精子的能力。但目前没有研究表明最适宜的治疗时间为多久以及其他抑制卵巢的药物(如口服避孕药)是否同样有效。

关于手术对于ART结局影响的研究结果各异。有研究[20]对卵巢子宫内膜异位囊肿手术的利弊进行分析,得出手术在以下情况时才能获益:既往没有对子宫内膜异位症进行干预;有完整的卵巢储备;患者有疼痛症状、单侧患病、有恶性倾向以及囊肿增长迅速。但>4 cm的囊肿可能会造成采卵困难,因可能刺破囊肿而致其破裂、感染及卵泡液污染,故需手术治疗。输卵管积水能降低ART的成功率[20],因而此时切除输卵管显得十分必要。

2.5 未来研究方向

目前关于子宫内膜异位症的基因组学有不少研究。一项研究通过比较手术确诊的3194子宫内膜异位症患者与7060例对照者的基因组学[21],发现在7p15.2染色体上的rs12700667基因片段与中重度子宫内膜异位症患者之间存在关联(OR=2.38,95%CI :1.24~1.53)[21]。这组单核苷酸多态性位于基因同源异形盒A10(homeo box A10,HOXA10)的上游区域,已经被证实与子宫内膜异位症合并不孕病因中的着床因素有关[17]。HOXA10基因的甲基化以及孕激素β受体、钙粘蛋白E、雌激素β受体和类固醇生成因子1基因的低甲基化等都被认为与子宫内膜异位症的发病机制有关。也有一些焦点集中于寻找能够被用于诊断或提示治疗有效的生物标记,但目前尚无可靠的生物标记能提示哪些患者更有可能不孕。通过改变相关的分子通路可能提供新的治疗手段。研究[22]表明应用芳香化酶抑制剂治疗疼痛是有益的;应用这些方法联合治疗不孕可能有一定效果,但需要进一步的临床试验。

3 总 结

由于子宫内膜异位症的存在,治疗不孕变得更加复杂。治疗子宫内膜异位症患者的时候应该及早认识到其可能合并不孕,准确适当地应用ART。对于已经怀孕失败的患者,需对其原发不孕的病因进行检查,包括子宫输卵管造影卵巢储备评价以及配偶的精液分析。

对于想怀孕的患者仅靠药物治疗是不妥当的,因为有可能耽误治疗。对于有症状或生殖道解剖异常的子宫内膜异位症患者,手术治疗是可选的。子宫内膜异位症合并不孕患者最终的治疗选择取决于多种因素,包括年龄、基础疾病、不孕年限以及渴望受孕的程度。

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