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综述:上皮间质转化与肿瘤侵袭转移
Epithelial Mesenchymal Transition and the Metastasis and Invasion of Tumor
张弛 谈景旺 施国明 樊嘉
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作者单位:扬州大学医学院
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上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)是指上皮细胞在各种因素的刺激下,失去细胞极性,转化为间质细胞的过程[1]。EMT在胚胎发育时发生,参与了胚胎发育的各个阶段,它在发育的初级阶段参与了原肠胚、神经嵴的形成,次级阶段参与了胰腺、肝脏和生殖道的形成,第3阶段参与心脏重构。EMT除在胚胎发育中发挥作用,也参与组织损伤修复,上皮组织的伤口愈合过程中,增生的上皮细胞移行到伤口部位进行修复的过程,也是一种EMT[2]。

在EMT过程中,最重要的改变包括:E 钙黏蛋白(E cadherin,E cad)的减少或丢失,角蛋白为主的细胞骨架转变为波形蛋白为主的细胞骨架,从而引起细胞形态的改变。在EMT过程中,还常出现间质细胞来源蛋白标记物的重新表达或表达水平增加,如波形蛋白、纤维连接蛋白(fibronectin,FN)、神经钙黏蛋白(N cadherin,N cad)等,其中N cad在细胞间表现出弱黏连性[3]。

1 EMT的分子机制

参与诱导或调控细胞发生EMT的因素众多,涉及多条信号通路、转录因子及下游相关基因。EMT受多种生长因子调控,如肝细胞生长因子(hepatic growth factor,HGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGF β)等[4]。细胞膜受体如酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinases,RTK)、Notch蛋白、内皮素A受体(endothelin A receptor,ETAR)、整合素、Wnt受体等接收刺激信号,通过各种信号通路诱发EMT。EMT发生还与细胞骨架、细胞外基质,以及细胞间连接方式的改变相关,其机制包括:(1)蛋白磷酸化导致紧密连接和桥粒连接受到破坏,从而诱发EMT信号。例如,TGF β信号通路导致的PAR6A蛋白磷酸化;(2)通过抑制某些蛋白的表达水平诱发EMT,如锌指增强子结合蛋白1(zinc finger E box binding homeobox 1,ZEB1)抑制血小板亲和蛋白3;(3)细胞外基质重构触发EMT过程。另外,MicroRNA(miRNA)在EMT调控中也发挥重要作用[5]。

1.1 肿瘤微环境与EMT

肿瘤微环境是指在肿瘤细胞周围区域中与其相互作用的非肿瘤细胞与基质,包括细胞外基质、成纤维细胞、肌纤维母细胞以及免疫细胞等[6]。基质金属蛋白酶(matrix metallopeptidase, MMP)作为一组锌依赖性的高度保守的蛋白水解酶,可直接诱导癌上皮细胞发生EMT,使之产生更多MMP,从而促进癌细胞的侵袭与转移。在肝癌研究[7]中发现,层黏连蛋白 5作用于高表达CD151与整合素α6β1的肝癌细胞,导致Snail在细胞核内聚集,诱导细胞EMT的发生。此外,肿瘤细胞产生的集落刺激因子可刺激巨噬细胞合成EGF,诱导并促进肿瘤迁徙与侵袭相关基因的表达上调,增强肿瘤细胞在基质中的定向活动和侵袭活性[8]。

1.2 生长因子与EMT

多种生长因子参与了EMT。TGF β可通过整合素β1信号传导途径促进Smad3分子依赖的基因转录,或通过丝裂原活化蛋白激酶途径(p38/MAPK)介导的信号转导途径影响基因表达,促进EMT发生。HGF是原癌基因c Met的配体,它可以通过改变细胞表面E cad的分布以及活化磷脂酰肌醇3 激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)和细胞外信号调节激酶(extracellular regulated proteinkinases,ERK)信号途径而促进肿瘤细胞的侵袭与转移[9]。有研究[10]表明,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)除参与血管生成外,也可通过自分泌促进肿瘤细胞发生EMT。

1.3 激酶类蛋白与EMT

蛋白激酶在信号转导中位于生长因子下游,Src激酶、Rho激酶是研究较早的激酶。Src激酶可能通过3种途径参与EMT:(1)使细胞骨架以及黏附结构的成分发生磷酸化,从而改变细胞结构引起细胞移动;(2)诱导c myc基因,使细胞分裂进入S期;(3)与其他信号途径相互作用,如活化Ras MAPK等信号通路途径[11]。Rho家族激酶可诱导张力纤维形成、调控细胞骨架蛋白、细胞黏附和细胞能动性,为膜内CD44、CD43、血管内皮细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule,ICAM)与骨架成分之间的连接提供支持,还可通过参与骨架 胞膜的锚定及细胞黏附作用的修饰调控细胞表型[12]。G 蛋白偶联受体酪氨酸激酶激活后可通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信号通路将胞外信号转入核内,影响相关基因表达,介导EMT发生。另外,酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase B,TrkB)作为一种酪氨酸蛋白激酶,可以诱导头颈部鳞状上皮癌细胞发生EMT,对头颈部肿瘤的侵袭起关键作用[13]。

1.4 转录因子与EMT

转录因子在信号转导中位于蛋白激酶下游,目前发现Snail、Slug、Twist、ZEB1、Smad、核转录因子 κB(nuclear factor kappa B,NF κB)等转录因子与EMT密切相关。Snail与Slug同属于一个转录因子家族,两者不仅可以与Smad相互作用蛋白(smad interacting protein1,SIP1)竞争性结合E cad蛋白启动子区的E box连接基序,抑制E cad的表达以及上调波形蛋白的表达,也可以经由β cat/T细胞因子 4(T cell factor 4,TCF 4)信号通路促进EMT发生。Twist蛋白作为一个碱性螺旋 环 螺旋结构的转录因子,也可通过与E box序列结合来抑制E cad表达,诱导EMT发生[14]。ZEB1与SIP1结构相似,同属ZEB家族,ZEB1与SIP1均能结合TGF β信号通路中的Smads蛋白,并在TGF β信号刺激下,与Smad/Smad4复合体直接结合,调节平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin,SMA)、p21、p15等多个与EMT相关的基因转录[15]。NF κB可以通过蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)上调Snail表达,也可通过抑制E cad蛋白表达并上调ZEB1、ZEB2因子而加快EMT发生[16]。另外,插头蛋白(forkhead box protein,Fox)A1与A2作为转录因子能调控E cad蛋白表达以及上皮表型的保持,其表达缺失对胰腺癌细胞EMT发生有重要影响[17]。

1.5 miRNA与EMT

研究[18]显示,miR200家族(miR200a、miR200b、miR200c、miR141、miR429)和miR205等能够影响EMT过程。这些miRNA的靶标包括ZEB1和ZEB2这2种能够诱导EMT过程发生的转录因子[19]。

2 EMT在肿瘤侵袭与转移中的作用

肿瘤在发生EMT的过程中可获得抗凋亡和衰老,以及免疫耐受和肿瘤干细胞等特性。

2.1 EMT抗细胞凋亡及衰老

抗凋亡是肿瘤细胞的一个重要特性,它使得肿瘤细胞失去控制不断增殖。将乳腺肿瘤来源的NMuMG细胞株暴露于TGF β几周后,可以观察到细胞出现抗凋亡特性及持续的EMT,这可能提示TGF β通过激活EMT而促进细胞抗凋亡衰老。EMT诱导剂的持续作用可维持细胞的间质性和侵袭性,确保转化后的细胞具有更强的抗衰老和凋亡能力,这或许是肿瘤细胞不断增殖的机制之一[20]。

2.2 EMT与肿瘤干细胞

研究[21]发现,在乳腺上皮细胞中提高EMT相关的转录因子Twist或Snail的表达之后,通过细胞表面抗原检测、基因表达谱检测发现干细胞样细胞的数量明显增多;使用TGF β也能得到同样的结果。分别对从正常人体乳腺组织和原发乳腺癌组织中分离出的CD44+/CD24 细胞进行了与EMT相关基因表达情况的分析,结果发现能够诱发EMT的转录因子(如Twist、FoxC2、Snail、ZEB2)在CD44+/CD24 干细胞样肿瘤细胞中的表达水平显著高于分化程度更高的CD44+/CD24 上皮样肿瘤细胞。

2.3 EMT与免疫耐受

Kudo Saito等[22]研究显示转染了Snail基因后具有典型EMT特征的鼠类和人类黑色素瘤细胞,在体内和体外均可部分通过血小板反应蛋白 1(thrombospondin 1,TSP 1)产物诱导调节性T细胞和肿瘤组织中受损的树突状细胞,进而抑制免疫反应。他们同时发现Snail基因阳性表达的黑色素瘤细胞对免疫治疗不敏感,但在瘤内注射Snail基因特异性的小干扰核糖核酸(small interfering RNA,siRNA)和抗TSP 1单克隆抗体后,即可通过刺激肿瘤浸润性T细胞增生和全身免疫反应来抑制肿瘤的生长和转移。

EMT不仅在人体胚胎发育、器官形成及组织损伤修复中起重要作用,它与肿瘤发生发展也关系密切。对肿瘤细胞EMT的研究将进一步阐明肿瘤细胞侵袭、转移的分子机制。

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