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综述:高血压合并糖代谢异常的研究进展
Glucose Metabolism Abnormalities in Patients with Essential Hypertension
刘莹 李晓牧 高鑫
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作者单位:复旦大学附属中山医院内分泌科
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高血压是心血管疾病发生的重要危险因素,高血压患者合并的其他疾病如糖尿病、肥胖和脂代谢紊乱常可加速心血管疾病的进程,故对高血压患者合并症的诊治十分必要。高血压合并糖代谢异常在临床上常见,本文对其相关研究进展作一综述。

1 高血压患者糖代谢异常的分类

高血压患者合并的常见的糖代谢异常分为:(1)糖尿病(diabetes mellitus,DM);(2)糖调节异常(impaired glucose regulation,IGR),通常称为糖尿病前期,包括空腹血糖受损(impaired fasting glucose,IFG)及糖耐量减退(impired glucose tolernce, IGT);(3)胰岛素抵抗(insulin resistance ,IR),可伴或者不伴有血糖升高。

2 高血压患者糖代谢异常的流行病学

一般认为高血压患者罹患或进展为糖代谢异常状态的风险较大并显著高于正常血压人群。西班牙的临床多中心研究[1]发现,420例原发性高血压患者中,共有糖代谢异常者291例(69.3%);其中57例在入组前即已确诊为糖尿病,新诊断糖尿病患者47例,IGT 92例,IFG 46例,单纯性IR 38例,无法归类的糖代谢异常者11例。陆俊茜等[2]对社区3 455例正常血压人群及2 173例高血压患者进行对比发现:正常血压人群中糖尿病患者226例(6.54%),IGR 272例(7.87%);而在高血压患者中 413例(19.01%)伴糖尿病,其中单纯空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)升高者140例,单纯餐后2 h血糖(2 h plasma glucose,2h PG)升高者98例,FPG和2 h PG均升高者175例;396例(18.22%)伴IGR,其中单纯IFG 50例,单纯IGT 297例,IFG合并IGT者49例。2008年成都地区的一项现况调查研究[3]发现50%以上的中老年高血压患者合并糖代谢异常,显著高于正常血压人群。50%以上的高血压患者可同时伴有2型糖尿病或者IR,而在高血压治疗过程中每年有2%的人将进展为糖尿病[4]。

3 高血压引起糖代谢异常的可能机制

目前高血压引起糖代谢的机制尚不明确,可能与以下方面有关。

3.1 IR和高胰岛素血症

高血压、葡萄糖不耐受(IGT及非胰岛素依赖的糖尿病)和肥胖之间密切相关。Michaela等[5] 对2 475例人群进行了分析,发现高血压和葡萄糖不耐受密切相关,并独立于年龄、性别、肥胖及降压药应用,提示IR可能是此关系的中心环节;一般人群中的高血压患者的空腹及餐后1 h、餐后2 h血胰岛素水平显著高于正常血压者,且独立于年龄、葡萄糖不耐受、降压药物和肥胖,表明高血压患者IR导致的血中胰岛素水平较高普遍存在,IR和高胰岛素血症是高血压及葡萄糖不耐受的共同特征,高血压患者的IR状态可能导致导致糖代谢异常的发生。Welborn等[6]对比了19例非肥胖的中度高血压患者与46例正常血压者的血胰岛素水平,也发现高血压患者的空腹及餐后血胰岛素水平显著高于正常血者。Shen等 [7]对高血压患者治疗组及未治疗组与正常人对照组进行胰岛素抑制试验后,也发现无论治疗与否,高血压患者中存在胰岛素抵抗。

IR可增加交感神经兴奋性、激活肾素 血管紧张素(RAS)系统、增加肾小管对钠的重吸收从而导致水钠潴留并降低胰岛素介导的血管舒张等,进而升高血压。减肥、体育活动、低脂肪高纤维饮食以及服用胰岛素增敏剂等可以降低血压。

3.2 RAS系统激活

高血压患者存在RAS系统的高度激活。高水平的血管紧张素II(AngII),作为高血压发生、发展的重要因素,可引起交感神经系统兴奋,其长期作用可导致血管内皮细胞功能受损、细胞增殖、血管收缩并减弱胰岛素样生长因子对肌肉和毛细血管作用,导致IR发生[8]。Ran等[9]发现AngII还可能通过抑制脂联素(脂肪细胞分泌的一种胰岛素增敏剂)降低胰岛素的敏感性。研究[10]发现异常增高的醛固酮和糖代谢紊乱有一定的关系,但醛固酮导致糖代谢异常的机制尚不明确。除了低钾血症导致的胰岛素分泌受损和胰岛素敏感性下降外,醛固酮也可能通过减少胰岛素受体底物 1(IRS 1)的表达而干扰胰岛素信号转导。另外,盐皮质激素受体(MR)可能与胰岛素之间存在交叉影响,醛固酮与胞浆中的MR结合后可以产生基因组效应和非基因组效应[11 12],包括:(1)醛固酮通过下调其自身受体,抑制U937人前单核细胞胰岛素受体mRNA的表达;(2)醛固酮以剂量依赖方式下调葡萄糖转运子的表达,使胰岛素介导的葡萄糖摄取下降;(3)醛固酮可使胰岛素信号转导通路的重要组成部分即丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein,MAPK)和蛋白激酶B(serine/threonine kinase 2,Akt2)失活,从而诱导IR。

3.3 高血压的治疗情况

目前高血压主要采用药物治疗,但是降压药物选用不当亦可造成代谢紊乱。Jamerson等[13]研究证明血管的收缩 舒张状态与胰岛素敏感性有关,血管收缩可引起胰岛素敏感性降低,而舒张血管的药物可以拮抗这一作用,这可能是降压药物影响糖代谢的主要机制。Hansson等[14]对10 413例无糖尿病的高血压患者随机予以卡托普利或β受体阻滞剂,随访后发现经卡托普利治疗组患者发生糖尿病的比例要显著小于β受体阻滞剂组。另一项研究[15]则对比了赖诺普利、氨氯地平及氯噻酮对基线无糖尿病高血压患者的作用,服用4年时随访发现赖诺普利组的新糖尿病发生率最低,氯噻酮组的新糖尿病发生率最高,赖诺普利相对于氯噻酮使新发糖尿病危险性下降43.2%。Keefe等[16]对血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 或血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂(ARB)的13项随机临床试验进行了综合分析,共包括125 356例患者,证实ACEI或ARB可以使新发糖尿病的发生率降低23%。目前较为公认的是,ACEI类和ARB类药物通过拮抗RAS系统活性而增加胰岛素敏感性,而利尿剂(特别是噻嗪类)及β受体阻滞剂可加重IR,钙通道阻滞剂由于扩血管的同时引起交感神经兴奋而其抵消胰岛素增敏作用,故对IR的发展影响不大。

高血压的控制情况也对糖代谢有影响。瑞典的一项研究[17]对社区门诊的894例高血压患者进行现况调查,发现在男性高血压患者中,单纯收缩压未得到控制与舒张压未得到控制两者发生糖、脂代谢异常的风险及代谢紊乱的特点相似;在女性高血压患者中,单纯收缩压未得到控制仅与年龄相关,而女性舒张压未得到控制则与IR及其他代谢因素密切相关,提示女性患者舒张压未得到控制时存在的糖代谢问题可能更严重。所以血压控制不当可能会促进或加重糖代谢异常,患者依从性差、用药未考虑到性别及血压异常特点、精神压力等外界因素都可能是血压控制不力的原因。

3.4 基因连锁

高血压、糖尿病和动脉粥样硬化均与多基因遗传有关,而一些调节糖、脂代谢的基因已成为了高血压的候选基因,某些连锁基因位点的变异可能与高血压合并糖尿病有关。醛固酮合成酶基因(CYP11B2)部分位点的多态性改变除导致血浆醛固酮水平发生改变外,还与血糖变化密切相关。李晓牧等[18]对1 059例高血压患者的CYP11B2的基因多态性进行测定后,发现其与高血压及糖代谢异常均相关,可能与醛固酮对胰岛素的敏感性及其对β细胞的功能调节有关。初少莉等[19]利用微卫星荧光标记 基因扫描技术,对95个高血压家系的477名成员进行标记位点及高血压表型连锁分析,未发现与高血压存在连锁的的位点。

在过去的20多年中,我们对高血压的防治意识及诊治水平已有较大的提高,然而对于高血压的发病机制和导致多器官损害的具体分子机制仍然知之甚少。高血压及糖代谢异常常相伴发生并可互为因果,临床上医师对高血压患者的治疗需兼顾其他合并症的存在;同时应有更多的基础研究来阐明高血压导致糖代谢异常的分子机制,从而为临床上防治高血压患者糖代谢异常提供新的思路。目前认为,改善IR、降低RAS系统活性的同时将血压控制至合理范围可以有效增强降血压的疗效并改善患者预后。

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