网络编辑平台

编辑出版

《中国临床医学》编辑部

  地址:上海市枫林路179号18号楼501室

  邮编:200032

  电话:021-60267570

  邮箱:(1)zglcyx@126.com; (2)zglcyxfb@126.com

作者园地

在线调查

您喜欢的投稿方式调查


相关下载

您所在位置:首页->过刊浏览->第18卷第6期


综述:吸烟对支气管哮喘药物治疗的影响
Impact of Smoking on Pharmacotherapy of Bronchial Asthma
刘子龙 隆玄 李善群
点击:2241次 下载:0次
作者单位:复旦大学附属中山医院呼吸科
中文关键字:
英文关键字:
中文摘要:哮喘是一种常见的慢性气道疾病,患病率和病死率都较高,全球约有3亿患者,而且在过去的20年里,哮喘的患病率明显上升。尽管哮喘的现有药物治疗方法更加成熟、疗效更加明确,但治疗反应性下降的患者也逐渐增多。吸烟是导致哮喘的主要危险因素之一,影响哮喘的发生、发展、疗效及预后。但哮喘患者吸烟率很高,哮喘患者的吸烟率在大多数欧洲国家接近25%,在发展中国家更高[1]。吸烟与哮喘相互作用,不仅给患者带来更严重的症状,而且也加速肺功能的下降,使生存率降低及病死率增加。吸烟还会影响哮喘的药物治疗,而在部分患者戒烟能逆转吸烟对哮喘药物治疗的影响。目前治疗哮喘最主要的药物包括β2肾上腺素受体激动剂、糖皮质激素、茶碱、胆碱能阻滞剂、白三烯调节剂、抗IgE单克隆抗体等。本文对吸烟能否影响哮喘患者常用药物疗效的研究进行综述:,旨在引起吸烟的哮喘患者及临床工作者的重视,从而提高戒烟成功率以及指导该病得到更好的治疗。

1 吸烟对目前主要治疗哮喘药物的影响

1.1 β2肾上腺素受体激动剂 β2受体激动剂在哮喘的治疗中处于核心地位,常用的β2肾上腺素受体激动剂主要有短效的沙丁胺醇、特布他林以及长效的福莫特罗、沙美特罗等。研究[2]发现,经常吸烟者外周淋巴细胞β2受体的表达下降,戒烟后能够迅速恢复。这在一定层面上说明,吸烟的哮喘患者用β2受体激动剂治疗可能会出现疗效降低,而戒烟后可能恢复。Pacefici等[3]对肺叶切除患者的研究发现沙丁胺醇的硫酸化速率在非吸烟者中比吸烟者高,而在已戒烟者与未戒烟者中相似,说明吸烟会影响沙丁胺醇的代谢过程。Lehmann等[4]发现吸烟使沙丁胺醇吸入后的支气管舒张反应下降,已戒烟者和从未戒烟者其下降比从未吸烟者更加明显,未戒烟者又比已戒烟者明显。Ahmad等[5]的研究发现,在单独应用沙丁胺醇后,吸烟的哮喘患者第1秒用力呼气容积(FEV1)的最大改善值为(60.64±13.6)%,低于不吸烟患者的(67.04±12.98)%。Boulet等[6]发现,哮喘患者中现吸烟者对单独应用短效β2受体激动剂的依从性较已戒烟者及从未戒烟者低。以上研究说明,吸烟对哮喘患者的β2肾上腺素受体激动剂治疗有不利影响。

1.2 糖皮质激素 早在1996年就有报道吸烟的哮喘患者对糖皮质激素敏感性降低。Pederson等[7]对85例吸入布地奈德哮喘患者的研究发现,吸烟者吸入任何剂量布地奈德后的FEV1均不能获得和非吸烟者同样的改善。Chalmers等[8]研究轻度哮喘患者吸入氟替卡松(500 μg/次,2次/d)或安慰剂治疗10周后的肺功能改变情况,结果发现非吸烟的患者在吸入氟替卡松后FEV1、FEV1%和呼气峰流速(PEF)升高程度均较吸烟者显著(P=0.006)。

Chaudhuri等[9]发现吸烟的哮喘患者对短期口服高剂量糖皮质激素治疗的敏感性也降低,50例经过2周洗脱期后的慢性稳定期哮喘患者被随机分组,分别接受口服强的松和安慰片剂治疗,14 d后,非吸烟者的FEV1、PEF以及哮喘症状均较吸烟患者显著改善。Tomlinson等[10]比较吸烟和不吸烟的哮喘患者吸入每日剂量为400 μg或2 000 μg的倍氯米松后的肺功能改变情况,治疗3个月后非吸烟者PEF均较吸烟者显著改善,特别是在低剂量治疗的患者中,吸烟者的PEF的改善值较非吸烟者小得多,但在高剂量治疗时,两者无显著差异,表明吸烟的哮喘患者对吸入性糖皮质激素(ICS)的敏感性降低,而大剂量的ICS可能能够克服这种不敏感。一项大型研究[11]发现,在接受氟替卡松治疗1年后,每个吸烟的哮喘患者发生急性加重的概率为0.37次/年,而非吸烟者只有0.17次/年。

上述研究说明,吸烟对哮喘患者糖皮质激素治疗的影响很大,无论是口服或吸入治疗的敏感性均降低。目前已知戒烟对哮喘患者糖皮质激素治疗有较大的益处。Chauduri等[9]的研究发现,哮喘患者中已戒烟者对口服糖皮质激素的反应性比现吸烟者好,但比从未吸烟者差,这说明戒烟可能部分恢复哮喘患者对糖皮质激素的敏感性。有研究[12]选择了32例吸烟的哮喘患者,其中11例继续吸烟,其余22例患者中有10例在治疗的6周内未再吸烟,所有患者都接受同剂量的倍氯米松治疗6周,结果发现与继续吸烟者相比,成功戒烟者的肺功能得到明显改善,戒烟者痰中性粒细胞也显著减少,说明戒烟使吸烟的哮喘患者对糖皮质激素的反应性上升。

目前,吸烟对糖皮质激素反应性的影响已经得到公认,更多的研究已经转入到对该种影响的机制以及如何克服这种影响上,相信在不久的将来将得到更大的突破。

1.3 长效β2受体激动剂(LABA)联合ICS治疗 LABA/ICS经常被用于哮喘患者的治疗中,这种合剂对单独应用ICS治疗得不到有效控制的患者疗效显著。GOAL研究[11]结果显示,与单独吸入氟替卡松相比,联合应用沙美特罗和氟替卡松使吸烟的哮喘患者获得了更大程度的控制,但获得的控制水平却不如不吸烟的哮喘患者用同样剂量的联合治疗所获得的控制水平,而且联合治疗后每个吸烟者发生哮喘急性加重的频率为0.20次/年,大于非吸烟者的0.13次/年。Boulet等[6]发现哮喘患者中现吸烟者对LABA/ICS的治疗依从性较其他从未吸烟的或已戒烟的患者都低得多。然而,在他的另一项研究[13]中发现,用布地奈德和氟莫特罗联合治疗2个月后,哮喘控制、肺功能和气道炎症的临床改变在吸烟和不吸烟的轻度哮喘患者中均无显著差异。因此,关于吸烟对LABA/ICS以及其他组合的联合治疗的影响还需要更多的研究来证实。

1.4 茶碱 茶碱主要是作为一种支气管扩张剂,通过抑制环磷酸腺苷二酯酶起作用,茶碱还有免疫调节作用,能够减少后期的哮喘反应,现行的给药途径为口服给药及静脉给药。早期已有较多研究[14]证实吸烟能影响茶碱类药物的代谢,吸烟者血液中茶碱清除率比非吸烟者高58%~100%,随着年龄的增加,这种作用愈加明显;吸烟还能加速茶碱的代谢和灭活,缩短其药物半衰期,使血药浓度降低,疗效减弱。由于血液中茶碱的药物浓度偏低,儿童被动吸烟患者往往也需要更高剂量的茶碱才能达到控制哮喘的目的[15]。

吸烟对茶碱主要的影响机制是诱导肝细胞代谢酶P450亚型CYP1A2的活性,从而加速茶碱的代谢和灭活[14]。而戒烟能够逆转由吸烟引起的肝细胞代谢酶CYP1A2的活性,使其恢复到正常,从而降低茶碱代谢[16]。

1.5 胆碱能受体阻滞剂 胆碱能受体阻滞剂异丙托溴胺和噻托溴胺通常用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和一些哮喘患者的治疗中。气道平滑肌能够表达3个胆碱能受体(M1、M2、M3),支气管平滑肌舒张受限主要与乙酰胆碱对M3受体的作用有关。Profita等[17]的研究发现,吸烟者成纤维细胞的增殖增加,M1和M3受体的表达也增加。从这个角度来说,胆碱能阻滞剂可能会给吸烟的患者带来比非吸烟患者更大的益处。Ahmad等[5]的研究也证实了这一点,吸烟的哮喘患者吸入异丙托溴胺后FEV1改善(41.95±4.57)%,显著高于非吸烟者的(20.06±7.06)%。不仅如此,他们还发现在应用沙丁胺醇的基础上再加上异丙托溴胺后,吸烟患者FEV1的额外改善值为(9.22±2.08)%,显著高于非吸烟患者的(0.13±2.14)%(P<0.01)。但这是否说明吸烟对哮喘患者的胆碱能阻滞剂治疗无影响还需进一步的研究来证实。

1.6 白三烯受体拮抗剂 白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘症状、改善肺功能、降低哮喘的恶化程度,目前推荐用于吸入治疗不能良好控制症状的患者。Gaki等[18]研究发现吸烟者白三烯的合成增加。Lazarus等[19]对83例轻度哮喘患者(其中44例非吸烟者,39例吸烟者)进行的研究发现,口服白三烯受体拮抗剂孟鲁司特后,哮喘患者中吸烟者的PEF明显上升,而非吸烟者无明显改善。该研究从一定层面上说明吸烟患者用孟鲁司特的疗效更显著,其原因可能是因为吸烟使患者体内白三烯的合成增加,所以白三烯拮抗剂对吸烟的患者疗效更明显。关于白三烯受体拮抗剂对吸烟患者是否有特殊的治疗意义,尚需更多的研究来证实。

1.7 抗IgE治疗 抗IgE单克隆抗体可以减少炎性递质的释放,可应用于治疗血清IgE水平增高的哮喘患者,对减少哮喘患者发生急性加重和改善过敏性哮喘都有帮助。其限制IgE的循环,导致血液中游离IgE水平快速、大幅下降,从而改善过敏反应。吸烟能加强过敏反应,增加血液中总IgE水平[20],因此吸烟的哮喘患者需要更多的抗IgE治疗。然而,目前大多数有关哮喘患者抗IgE治疗的研究排除了现吸烟者和已戒烟者,因此,需要进一步的临床研究来评估吸烟对该治疗的影响。

2 吸烟的哮喘患者未来治疗的展望

以上研究说明,吸烟对哮喘目前的药物治疗有不利的影响,尤其是吸烟降低糖皮质激素的敏感性和提高茶碱的清除率,而戒烟能够部分逆转糖皮质激素的敏感性及使茶碱的清除率恢复正常。吸烟的哮喘患者未来几年内的治疗药物可能仍是以目前的药物为主,但我们可以在提高戒烟率、降低茶碱清除率、恢复糖皮质激素的敏感性以及应用其他类型的抗炎药物方面努力,使吸烟的哮喘患者获得更好的控制。

2.1 戒烟的现状及展望

戒烟是控制及改善吸烟哮喘患者预后的一种主要方法,但是成功戒烟的难度极大。Eisner等[21]的研究发现,平均要用17年时间才能成功戒烟。选择药品来提高患者的戒烟成功率在近几年有所发展,尽管同时应用了药物治疗和心理支持,但大多数吸烟者仍难以获得长期的持续戒烟效果。据报道[22]如果仅由患者自行戒烟,1年的成功率仅3%~5%,若对患者采取行为干预,可达7%~16%,如果在行为干预的基础上进行药物治疗,1年成功率可望达到24%。

因此,需要研究新的方法来协助吸烟的哮喘患者戒烟。尼古丁疫苗可以通过刺激免疫系统将尼古丁作为异物识别,阻止其穿越血脑屏障,从而打破成瘾周期。目前,已有一种尼古丁疫苗经过I期与II期临床试验,结果表明这种疗法可能在很大程度上协助成功戒烟[23]。然而,戒烟最理想的方法是通过降低社会吸烟率来达到控烟的目的,而降低吸烟率最合理有效的方法是使用公共健康措施[24]。此法已被发达各国政府采纳,即通过提供无烟的社会环境来帮助那些想戒烟的人,同时加强教育以减少吸烟的接受程度,从而使更少的青少年染上烟瘾,避免让更多的哮喘儿童受被动吸烟的影响。

2.2 吸烟的哮喘患者未来可能的药物治疗

目前,关于这方面的研究已经取得了一定的进展。例如,在降低茶碱的清除率方面,已经研制出新型的磷酸二酯酶4抑制剂—西洛司特和罗氟司特,已经证实罗氟司特对COPD有一定的支气管扩张作用[25]。有研究者在加紧研制吸入性茶碱,希望能够增加茶碱的吸收率。在恢复糖皮质激素敏感性方面,低剂量茶碱联合ICS被证明不仅能够增加疗效,而且可以恢复糖皮质激素的敏感性[26]。在其他类型的抗炎药方面,磷酸肌醇-3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的激动剂、 他汀类、大环内酯类、抗氧化剂等药物用于吸烟哮喘患者的治疗,已获得了一定的效果。有研究[27]发现,抗抑郁药去甲替林可以通过直接抑制PI3Kδ恢复由氧化应激引起的糖皮质激素不敏感。关于吸烟的哮喘患者的药物治疗,还需要更多的医学研究者的努力。

英文摘要:
读者评论

      读者ID: 密码:   
我要评论:
主办单位:复旦大学附属中山医院
联系地址:上海市枫林路179号18号楼501室 邮编:200032
联系电话:021-60267570 E-Mail:(1)zglcyx@126.com; (2)zglcyxfb@126.com
版权所有©2009-2010 《中国临床医学》杂志编辑部 沪ICP备1103249号
本系统由北京菲斯特诺科技有限公司设计开发
您是本站第1269991名访问者