网络编辑平台

编辑出版

《中国临床医学》编辑部

  地址:上海市枫林路179号18号楼501室

  邮编:200032

  电话:021-60267570

  邮箱:(1)zglcyx@126.com; (2)zglcyxfb@126.com

作者园地

在线调查

您喜欢的投稿方式调查


相关下载

您所在位置:首页->过刊浏览->第16卷第1期


专家笔谈:治疗心房颤动新药的研究进展与评价
杨延宗
点击:2452次 下载:0次
作者单位:大连医科大学附属第一医院心内科
中文关键字:
英文关键字:
中文摘要:目前应用的抗心律失常药物的安全性和有效性的问题较多,还远远不能满足临床的需要,因此人们一直在努力探索和研发新的抗房颤药物,包括改进现有药物(主要兴趣是新Ⅲ类药物)和针对新靶点的新药研发(主要研究集中在阻断钾通道)。同时人们也在对一些非抗心律失常药物对房颤的可能作用进行了研究,提出了一些新的思路。在此,笔者结合文献简要讨论相关研究的现状。

1 胺碘酮的衍生物

1.1 诀奈达隆 (Dronedarone)

其作用特点与胺碘酮相似,但由于化学结构中无碘,故无胺碘酮那样对肺脏、甲状腺、肝脏和眼有不良反应。与胺碘酮一样,诀奈达隆既能抑制钾离子通道的INa、Ikr和IKAch和抑制L型钙电流,还具有α和β肾上腺能阻滞的作用。在动物模型中,诀奈达隆和胺碘酮电生理特性相同,但药代动力学特性却明显不同,诀奈达隆的半衰期为24 h,几乎不在组织蓄积。服用的最佳剂量为每天800 mg,此剂量在研究中未出现甲状腺、肺脏、眼和肝毒性或致心律失常等不良反应。

另外两项试验分别为欧洲试验(EURIDIS)和美洲澳洲非洲试验(ADONIS),结果显示诀奈达隆每次400 mg每天2次可有效预防房颤或房扑的发作(试验的一级终点),而房颤或房扑发作时的平均心室率也有显著下降(试验的二级终点),不良反应的发生率也都与安慰剂组相似。同样,ERATO试验(诀奈达隆控制心室率的有效性和安全性试验)也显示与安慰剂组对比诀奈达隆能显著降低静息和运动时的平均心室率。

ANDROMEDA试验(The Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate to Severe Congestive Heart Failure Evaluating Morbidity Decrease)是评价充血性心衰和心室功能不全高危患者对诀奈达隆耐受性的一项双盲和安慰剂对照试验。一级终点是死亡或心衰住院,该研究因中期安全性分析显示治疗组的死亡危险过高而提前终止。这一结果使人们对诀奈达隆用于心衰患者的安全性产生了疑问,因此需要更进一步的研究。

目前正在进行的一项试验是诀奈达隆预防房颤患者再住院和猝死的临床试验。其通过与安慰剂组对照来进一步检验诀奈达隆在大样本患者中的安全性和有效性。入选的4 628例患者中29%有心衰病史,随访21个月的初步结果显示,心血管原因住院或死亡的联合终点在诀奈达隆组明显下降,这主要是由于心律失常引起的住院和病死率下降所致。

1.2 塞利瓦隆(暂命名)(Celivarone)

它是一种化学结构上和诀奈达隆及胺碘酮类似的新的苯并呋喃衍生物,也能够抑制各种钾电流:Ikr、Iks、IKAch、IKv1.5以及L型钙电流,在犬的实验模型中还显示具有心房的相对选择性。关于其转复房颤和维持窦律的作用目前有两项临床试验。

一项是针对新近发生房颤和房扑患者维持窦性心律的安慰剂对照、双盲研究,共入选房颤和房扑患者673例,在转复窦律后(电复律、药物复律或自行转复)对比不同剂量塞利瓦隆组(50、100、200、300 mg·d-1)和安慰剂组维持窦性心律的疗效。一级终点是心电图或电话传输心电图证实心律失常复发。在随访90 d时,塞利瓦隆50 mg组的复发率为52%,对照组为67%。未出现甲状腺功能异常和致心律失常的不良反应。

CORYFEE试验是一项评价不同剂量塞利瓦隆对房颤/房扑的复律效果和安全性的双盲、安慰剂对照的试验,其结果即将公布。

1.3 ATI2001以及相关复合物ATI

2001为一种人工合成的胺碘酮衍生物,豚鼠离体心脏研究显示,对于室性心动过速诱发、持续和终止,其电生理特性与胺碘酮相同,甚至在同一动物模型上,ATI2001对心房和房室结电生理特性的影响比胺碘酮更强。近来有研究显示其在人类血浆中的半衰期只有12 min,故可能只适合作为心律失常的急性终止用药。在ATI2001的同族中,AT2042的药代动力学效应可能更加适合,目前正在Ⅱ期临床研究中。

2 其他传统的Ⅲ类药物

2.1 阿齐利特(Azimilide)

它是一种选择性Ⅲ类抗心律失常药物,可延长左、右心房的动作电位时程和有效不应期。一项临床试验显示其最佳剂量为每天125 mg,但随访180 d后入选患者中只有50%的患者仍然维持窦律。

阿齐利特治疗心梗后生存评价研究是一项针对高危患者的大样本随机试验,入选患者心脏射血分数低和近期有心梗病史,结果在总病死率方面组间无显著差异,但在随访1年时显示阿齐利特组的房颤发生率低,窦性心律的维持率高。

还有3项研究评价了阿齐利特在症状性室上性心律失常治疗中的作用。北美的阿齐利特转复房颤和窦律维持试验Ⅰ主要研究有症状的房颤患者在电复律后阿齐利特维持窦性心律的作用,结果阿齐利特组和安慰剂组之间无明显差异;北美的阿齐利特转复房颤和窦律维持试验Ⅱ是在欧洲进行的一项研究,对照房颤电复律后阿齐利特组(125 mg·d-1)与索它洛尔(每次160 mg,每天2次)或安慰剂组之间疗效的差别。结果显示,虽然阿齐利特组优于安慰剂组,但其疗效和安全性均比索它洛尔组差;阿齐利特室上性心律失常抑制试验研究了阿齐利特每天125 mg组与安慰剂组对有症状和器质性心脏病的阵发性房颤患者的疗效。一级终点为首次症状性房颤发作的时间,结果两组之间的差异无统计学意义。

在这些试验中,虽然阿齐利特的耐受性良好,但也有报告显示有0.2%的患者会出现中性粒细胞减少,0.9%的患者出现尖端性扭转性心动过速(Torsade de Pointes,TDP)。由于目前研究的资料显示阿齐利特的疗效并不突出,而且仍然有安全性问题,因此用于治疗房颤的前景并不被看好。

2.2 替地沙米(Tedisamil)

它是一种Ⅲ类抗心律失常药物,能够阻断多种钾通道和减慢窦性心律,其延长心房动作电位时程的作用明显强于心室。替地沙米还同时具有明显的抗心绞痛和抗心肌缺血作用。有一项研究入选了175例房颤和房扑急性发作的患者,观察替地沙米的疗效,结果显示替地沙米的疗效明显优于安慰剂组,也同时显示替地沙米能显著延长QT间期(校正后)。2例应用剂量较大的患者在用药过程中出现了室速。一项更大规模的关于替地沙米安全性和疗效的试验正在进行中,但关于TDP发生的初步报告显示替地沙米可能不是一种理想、可广泛临床应用的药物。另一种正在研究中的同类药是柏托沙米(Bertosamil),其药理特性与替地沙米相近,已有离体试验研究的结果,但至今还未见证实其安全性和疗效的临床试验。

3 心房复极延迟剂

3.1 Vernakalant

它是一种心房选择性的钠、钾通道阻滞剂,半衰期短(2~3 h),因此有希望成为房颤药物复律中有前景的药物,初步研究显示,对于新近发作房颤的急性终止,Vernakalant优于安慰剂组,转复成功率为61%,且有较高的安全性。

近2年先后有4项试验研究了静脉应用Vernakalant进行房颤药物转复的效果。其中房性心律失常转复试验(ACT)Ⅰ和Ⅲ是一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。其中ACTⅠ入选了396例患者,ACTⅢ入选了285例患者,房颤或房扑的持续时间长短不一,房颤持续时间短的为3 h~7 d,长的为8~45 d。静脉注射Vernakalant(3 mg·kg-1)或安慰剂的时间不少于10 min。如果15 min内患者未转复为窦性心律,则须追加用药(2 mg·kg-1)。一级终点为用药后90 min内转复为窦性心律。两项试验Vernakalant组都有51%的患者转复成功,而安慰剂组只有4%。转复时间在ACTⅠ为11 min,在ACTⅢ为8 min。短程房颤的转复律较高,分别为78%和71%。而长程房颤的转复律明显下降,只有8%~9%。2008年在波士顿的房颤会议上研究组公布了ACTⅣ的研究结果,167例房颤患者的转复律为51%,平均转复时间为14 min。

ACTⅡ评价了静脉Vernakalant在150例冠脉旁路移植术或瓣膜置换术后7 d内发生房颤的患者中的复律效果,所有患者均为短程房颤(3~72 h),结果Vernakalant组的转复律为47%,而安慰剂组为12%,平均转复时间为12 min。关于静脉Vernakalant和静脉胺碘酮转复新近发作房颤的效果目前有一项临床试验正在进行中。

关于其不良反应,报告较多的包括味觉异常、喷嚏、恶心、QT间期延长等。在用药后24 h内未观察到发生TDP。

3.2 AVE0118

在几个试验模型中显示AVE0118能够选择性地阻断心房肌IKur、Ito和IKACH通道。在动物试验中AVE0118能够成功转复63%的持续性房颤,并且能明显增加房颤的波长。与多菲利特和依布利特不同,AVE0118对QT间期无明显影响。虽然动物试验模型研究显示AVE0118有较好的临床应用前景,但对人体的安全性和有效性还有待进一步证实。

3.3 AZD7009

属于多通道阻滞剂,能阻断心房肌的IKr、INa和IKUr,延长心房复极时间。动物模型显示AZD7009可有效终止所有的诱发的持续性房颤和房扑,并且可预防95%的房颤复发。虽然有QT间期的延长,但未见诱发TQP。关于临床静脉应用AZD7009转复房颤的安全性和疗效,目前有一项Ⅱ期临床试验正在进行。

4 非抗心律失常药物

4.1 肾素-血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

房颤容易诱发和趋于维持的重要原因是心房肌的重构,包括电重构和解剖重构,尤其是心衰患者。造成心房肌重构的可能原因包括炎症、心房肌纤维化、心房扩张等。近来的研究显示阻断肾素血管紧张素醛固酮系统能预防左房扩张和心房纤维化,减慢心房传导速度以及减轻炎症反应。也有几项人和动物的研究证实抑制肾素血管紧张素醛固酮系统有助于预防房颤的发生。在一项群多普利临床研究中对随机分组时为窦性心律的患者进行了分析,发现在随访2~4年后安慰剂组出现房颤的患者明显多于群多普利组。同样,通过回顾分析发现接受群多普利治疗的心衰患者发生房颤的危险也明显降低。在一项应用ACEI或钙拮抗剂治疗治疗高血压病的研究中发现,用ACEI组的房颤发生率低于对照组。但2007年的HOPE研究(Heart Outcomes Prevention Evaluation Study)的结果却与之不同。该研究将8 335例无心衰或左心功能不全的患者随机分为雷米普利组和安慰剂组,随访4.5年后,新发房颤的发生率2组间无差异。此外,有研究显示,与单用胺碘酮相比,依钠普利与胺碘酮合用可增加电复律后窦性心律的维持率。关于ACEI 能否降低开胸术后患者房颤的发生率,也有研究正在进行中。总之,目前对ACEI能否抑制或减少房颤发作下结论还为时过早,其临床意义需作进一步的评价。

4.2 血管紧张素受体阻断剂(ARB)

有临床与实验资料显示,对于减轻心房结构重构和降低房性心律失常的发生率,ARB和ACEI有着相同的作用。缬沙坦治疗心衰实验(ValHeFT研究)和氯沙坦治疗高血压病对生存率影响的试验(LIFT研究)结果显示,与对照组相比(安慰剂组和阿替洛尔组)缬沙坦和氯沙坦能够显著降低新发房颤的发生率。另一项针对有阵发性房颤的高血压病患者进行的前瞻性试验随机将入选患者分为氯沙坦加胺碘酮组和氨氯地平加胺碘酮组,结果氯沙坦加胺碘酮组阵发性房颤的发生率低于氨氯地平加胺碘酮组。此外,还有研究发现对于预防电复律后的房颤复发,合用厄贝沙坦与胺碘酮较单用胺碘酮更有效。但如ACEI一样,也有不同的结论,例如在坎地沙坦预防房颤复发的试验中并未显示坎地沙坦组和安慰剂组在电复律后维持窦性心律方面有明显的差异。

因此,ARB类药物能否作为治疗房颤的辅助用药还需要更大规模的前瞻性试验来证实。目前有两项前瞻性试验,即血管紧张素受体拮抗剂Omesartan治疗阵发性房颤的试验和意大利的缬沙坦治疗心梗后房颤的试验正在进行中,我们期待其能够得出有益的结果。

房颤时血栓形成除有血流动力学的原因外,也有研究显示房颤时心房水平血管紧张素Ⅱ的增加能使血管细胞黏附成分增多,从而引起炎症细胞的附着增加,这种有利于炎症形成的状态被认为会有助于心房血栓的形成。这一观察激发了人们探讨血管紧张素Ⅱ与心房血栓形成之间关系的兴趣。2006年进行的ACTIVE试验还未结束,所用的药物是氯吡格雷和厄贝沙坦,其目的就是评价血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是否能够降低房颤患者卒中的发生率。

4.3 醛固酮拮抗剂虽然目前尚无相关临床试验资料来评价醛固酮拮抗剂治疗房颤的疗效,但已有实验资料提示其对房颤可能有一定的治疗作用。螺内酯及其主要代谢产物坎利酸钾能够成功失活多种钾通道(HERG,hKv1.5,Kv4.3,Kv7.1),当转染到鼠的细胞株中之后,能产生与人类相同的Ikur,Ito和Iks电流。

5 其他药物

5.1 类固醇药物

房颤与炎症的关系是目前一个重要的未知领域,尤其是与手术相关的心肌心包的炎症反应。有些实验资料发现类固醇具有抗炎作用,例如在犬的试验模型中应用大剂量强的松能够抑制炎症标记物的表达以及抑制房颤和房扑的发作和持续。最近公布的一项试验对接受冠脉旁路移植术的同时进行或未进行瓣膜置换的患者在围手术期应用皮质激素,结果显示其可以降低手术后房颤的发生。然而由于皮质激素类药物的不良反应,因此并不能推荐常规应用。

5.2 他汀类药物

已经证实他汀具有抗炎的特性,基于房颤的发生可能与炎症有关的假设,人们一直在研究他汀是否具有抗房颤的作用。一项对持续性房颤进行的小样本研究显示,他汀能使成功复律后发生心律失常的危险显著降低。对门诊心脏病患者进行的一项大样本观察研究也显示他汀治疗能有效预防房颤的发生。同时,也有研究证实应用他汀可以使肺、食管和冠脉旁路移植术后相关房颤的发生率降低。

为了证实他汀是否能有效降低术后房颤的发生,一项阿托伐他汀预防心脏外科术后心律失常的试验(ARMYDA3)随机入选了200例接受体外循环心外科手术的患者,分别在术前7 d每天口服阿托伐他汀40 mg或安慰剂。结果显示术后阿托伐他汀组的房颤发生率为35%,而安慰剂为57%。近期有一项对接受不停跳冠脉旁路移植术的124例患者进行的研究也同样显示,术前3 d开始每天给予阿托伐他汀20 mg,术后房颤发生率阿托伐他汀组为13%,而安慰剂为27%。还有一项关于阿托伐他汀预防房颤的SToOAF试验。它是一项前瞻性、随机和安慰剂对照研究,旨在检验与标准治疗相比每天应用阿托伐他汀80 mg能否降低电复律后房颤的发生率,目前正在进行中,让我们予以关注。

总之,尽管有这些研究结果提示他汀具有抗房颤的作用,但要确切证实并开始临床应用还需要更大规模的试验。

5.3 Omega3脂肪酸

2005年,有人将可食用的Omega3脂肪酸与兔心房组织结合,结果证实其可降低牵拉诱发房颤的敏感性。因此,近年来出现了一些关于脂肪酸类物质降低房颤发生率的研究。一项针对阵发性房性心动过速和植入永久心脏起搏器患者进行的研究中发现,每天摄入Omega3脂肪酸(1 g)能够显著减少房性心律失常的发作次数和总负荷。还有人将接受冠脉旁路移植手术的患者随机将其分为Omega3脂肪酸组(2g·d-1)和安慰机组,结果Omega3脂肪酸组术后房颤的发生率明显低于安慰机组,同时住院时间也较安慰机组短。2006年发表的鹿特丹前瞻性研究探讨了饮食中摄入鱼类、长链Omega3脂肪酸类物质与房颤发生率之间的关系,平均随访6.4年后,结果发现不管是摄入Omega3脂肪酸,还是每天摄入鱼类,都与房颤发生率的降低无关。鉴于以上试验结果的不一致,因此还需要大规模的随机对照试验来验证Omega3脂肪酸是否真正对房颤有作用,有些试验正在进行中。

6 小 结

治疗房颤的药物有许多,但大都不尽人意,而正在研发的药物似乎给房颤的药物治疗领域带来了一线曙光。除了这些在研发中和进入临床试验的新药物之外,一些针对心房重构和炎症环节的药物也可能会作为预防房颤的辅助治疗药。我们相信,随着医学科学的发展和人们对房颤关注度的增加,在不久的将来一定会出现一些针对房颤的疗效确切、不良反应低、价格便宜的药物。

英文摘要:
读者评论

      读者ID: 密码:   
我要评论:
主办单位:复旦大学附属中山医院
联系地址:上海市枫林路179号18号楼501室 邮编:200032
联系电话:021-60267570 E-Mail:(1)zglcyx@126.com; (2)zglcyxfb@126.com
版权所有©2009-2010 《中国临床医学》杂志编辑部 沪ICP备1103249号
本系统由北京菲斯特诺科技有限公司设计开发
您是本站第1269981名访问者