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专家笔谈:2008年冠心病介入治疗年度盘点
葛均波 刘学波 戴宇翔
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作者单位:复旦大学附属中山医院心内科
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1 对左主干和(或)多支血管病变病变血运重建的策略选择:传统观念正在受到挑战

传统观念认为,左主干及多支血管病变进行经皮冠状动脉介入(PCI)风险较大、影响长期预后,因而冠脉动脉旁路移植术(CABG)术一直被认为是这些复杂病变的标准治疗方法并被写入临床指南,而PCI常用作因临床状况较差而无法行CABG患者的替代治疗方法,但是却质疑了传统的观念。

于2008 ESC会议公布的SYNTAX(Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS and Cardiac Surgery)研究是一项具有里程式意义的临床研究。经过多方面评估,2009年初新英格兰杂志发表了该研究1年期的结果。该研究入选了左主干病变和三支血管病变患者,这类人群以往主要采用外科CABG治疗,代表了病变更为严重、解剖结构更为复杂的患者群。该研究第一次在这类人群中,比较了采用TAXUS(r) Express2(tm)紫杉醇洗脱冠状动脉支架系统行PCI和行CABG治疗复杂病变患者的临床疗效和安全性。SYNTAX入选患者平均每例植入4.6枚支架,而在我们的日常医疗实践中,平均每例PCI患者植入的支架数为1.5。SYNTAX研究结果显示:CABG与PCI组患者在12个月的安全性结果(全因死亡/脑血管意外/心肌梗死)是相当的(7.7%比7.6%); 症状性的桥血管闭塞率与支架血栓形成率相当(3.4%比3.3%);PCI组较CABG组有更高的再次血运重建率(13.7比5.9%),CABG组的中风率显著增高(2.2%比0.6%)。由于再次血运重建术较多,PCI组的MACE发生率高于CABG组(17.8比12.1%)。亚组分析显示,单纯左主干病变或左主干病变合并单支血管病变PCI的MACE 较CABG低,但更为复杂的左主干合并双支或三支血管病变,CABG的MACE较PCI低;三支血管病变CABG占优势;糖尿病亚组患者的全因死亡/脑血管意外/心肌梗死发生率两组一致,但MACE有显著差异,而非糖尿病亚组MACE无差异。

从这个结果我们可以看到,在左主干和(或)三支血管病变的患者中,PCI的优点是中风发生率更低、住院时间更短,在单纯左主干或左主干合并单支血管病变的患者中PCI更有优势;而CABG的优点是较少需要再次干预、较完全的血运重建,在左主干合并2~3支血管病变的患者CABG有优势。SYNTAX研究对左主干和(或)三支血管病变的患者的血运重建术决策的影响意义深远,传统观念中CABG对左主干病变生存率独特的优势受到了动摇,这将影响我们今后对这类人群的介入治疗的策略选择。

SYNTAX试验的划时代意义是研究者根据患者病变的部位特征和严重程度提出了SYNTAX评分,将患者划分为高、中、低3个等级。SYNTAX评分低(0~22)者,行PCI还是CABG的MACE发生率并无显著差异,随访12个月时,MACE率在CABG组(n=274例)是14.4%,而采用DES的PCI组为13.5%,P=0.71。对于这类人群,选择哪种治疗方式,取决于患者的临床表现、患者的选择和医师的决策。评分中等(23~32)者,12个月时MACE率在CABG组(n=300)为11.7%,PCI组(n=310)为16.6%(P=0.10)。对于中等SYNTAX分值者PCI仍然是有效的选择,采用何种治疗方式取决于患者临床特点和是否有其他合并症。而对于SYNTAX评分高(≥33)者,随访12个月,MACE率在PCI组明显上升。CABG组(n=316)和PCI组(n=290)分别为10.7%比23.3%(P<0.001)。这类患者血管解剖结构复杂,CABG应该是首选,PCI只能作为补充手段。左主干亚组分析的结果也与之类似,SYNTAX低评分(0~22)的左主干患者,PCI和CABG组的MACE发生率分别为7.7%和13%,中等评分(23~32)者的PCI和CABG组的MACE发生率分别为12.6%和15.5%,高评分(≥33)者的PCI和CABG组的MACE发生率分别为25.3%和12.9%。因此,参照SYNTAX积分标准,我们就能分辨出哪类患者适合外科手术,哪类患者适合PCI。对于低评分和中等评分组的左主干合并单支、双支或三支病变患者,DES时代的PCI可能是合理的治疗选择。而对于高评分(≥33分)的左主干合并多支病变患者,CABG则是较为合理的治疗选择。因此,循证医学要求我们关注个性化治疗。

2 对待冠状动脉分叉病变:处理越简单越好?

2008 TCT公布了BBC ONE(British Bifurcation Coronary study: Old, New and Evolving strategies)试验的结果。该试验纳入了500例分叉病变的患者,并随机分为简单策略组[(主支血管行药物涂层支架(DES)植入术并对吻扩张、T形支架技术和必要时分支支架植入术)]和复杂策略组(culotte或crush技术覆盖全部的病变),两组皆入选250例。两组患者的基线特征无明显差异。复杂策略组支架的平均长度明显高于简单策略组(41 mm比24 mm;P<0.0001)。随访9个月,结果显示,简单策略组的死亡、MI或TVF等初级复合终点明显优于复杂策略组 (8.0%比15.2%;P=0.009)。与复杂策略组相比,简单策略组MI的发生率低,差异有统计学意义(3.6%比11.2%;P=0.001)。TVR和死亡的发生率也低于复杂策略组,但差异无统计学意义。而复杂策略组的主要不良心脏事件(MACE)明显高于简单策略组(7.6%比2.0%, RR 3.8, 95% CI, 1.510.0, P=0.003)。

冠状动脉分叉病变约占所有冠状动脉介入治疗病例的15%。由于受分支血流动力学影响,该部位容易发生动脉硬化。受分支血管开口解剖特征、管径大小及斑块特征影响,支架植入成功率相对低而再狭窄率高。因而分叉病变一直是介入医师面临的挑战之一。目前,分叉病变支架置入方式主要有T形支架术,必要应用Y形支架术、V形支架术、crush技术及其改良、分叉支架等。而BBC ONE试验结果提示,对于分叉病变的处理,遵循尽可能简单的原则,如果没有必要复杂的话,应该使操作过程简单化。分支血管不重要,最好的方法是结束操作,不必处理分支血管。但是,这并不意味当处理大的分支血管病变延伸至开口,不需要2个或更多的支架。有时,不能简单化就需要复杂化。对于分叉病变每个患者,每处病变都有其特殊性,应具体情况,具体对待。

3 血流储备分数(fractional flow reserve,FFR)指导的PCI治疗:PCI时代的新突破

在处理多支血管病变时,我们往往需要判断究竟那种类型的多支冠脉血管病变会引起缺血事件从而需要进行干预。传统的冠脉造影结果往往过高估计血管病变的狭窄程度,而且术者单纯根据造影结果不能区别究竟是哪一处狭窄病变引起临床缺血。Dr Nico Pijls也指出:"同单纯药物治疗相比,非缺血性狭窄的支架置入并不能带来临床益处,而缺血相关的狭窄的支架置入则可以改善症状和临床结果。如果血管的狭窄并不引起缺血,则狭窄本身的风险要低于放置支架的风险"。而2008 TCT新公布的FAME(Fractional Flow Reserve versus Angiography for Guiding PCI in Patients with Multivessel Coronary Artery Disease)研究显示,在血管造影同时常规评价血流储备分数(fractional flow reserve ,FFR)以指导的PCI则可以显著改善临床结果,与现在的通过血管造影指导支架释放技术相比,FFR指导的PCI可以使血管再重建率下降30%,死亡和心梗风险下降35%。

该研究随机将509例患者在FFR指导下行PCI术,496例患者行常规PCI术。所有患者均为多支冠脉病变,并予同样药物治疗。一年的研究结果为:心血管不良事件(死亡、心肌梗死、再次PCI和CABG)在常规PCI组中为18.4%,而FFR组只有13.2%(P=0.02);平均安放支架数常规组为2.7个,而FFR组为1.9个 (P<0.001);平均费用常规组为6 000美元,而FFR组为5 300美元;住院时间FFR组也较常规PCI组缩短。

FFR是一个衡量冠状动脉狭窄功能严重程度的指数,可通过压力导管进行测量。FFR用于评价血管狭窄对心脏的生理影响,特别是狭窄引起的缺血效应,对血管狭窄和病变提供生理学和功能学评估,既往的冠脉造影和血管内超声仅仅是提供了形态学评估,单纯的形态学评价往往误导术者低估或高估血管功能狭窄的严重程度。FAME研究显示生理学和功能学评估要优于靠眼睛作出的判断。我们在手术中会遇到一些看起来狭窄程度并不明显的血管,可能被忽视,但是通过FFR却可以发现出现梯度下降证实存在显著的功能学问题,从而可以进行有效的处理,改善患者的预后。

因而FFR应该成为所有介入操作程序的一个重要部分,将FFR与既往的造影和腔内超声结合在一起,可以为我们提供更为全面的信息以指导我们的操作,这样既可以避免在不合适的血管进行不必要的PCI,也可以帮助选择真正的罪犯血管,避免放过一些影响血流动力学的临界病变,从而提高PCI的获益。

4 经皮主动脉瓣置换:不适合外科手术主动脉瓣疾病患者的春天

主动脉瓣疾病是一种常见的心脏瓣膜疾病。几十年来在体外循环心脏停跳下行主动脉瓣置换已经成为严重主动脉瓣狭窄的主要治疗手段,但手术创伤大、并发症发生率高。近年来主动脉瓣置换术正朝着小切口、微创的方向发展,经皮主动脉瓣置换术逐渐成为该领域的新方法。对于在有主动脉狭窄的高龄患者常常同时合并冠心病以及其他功能障碍(如EF低、肾功能差、COPD等),常规外科手术的风险极高,因而在这类患者中微创的经皮主动脉瓣置换将成为一条行之有效的途经。

借助于导管输送系统经股静脉穿房间隔顺行途径、股动脉逆行途径或非体外循环直接径路将设计的支架瓣膜置放于主动脉瓣环处而完成主动脉瓣置换。支架瓣膜的定位和植入为手术关键。在2008TCT会议上,德国汉堡大学心脏中心Joachim Schofer博士的一项研究将有可能使介入治疗主动脉瓣狭窄推向新的高度。这种由股动脉送入的主动脉瓣装置用牛心包做成,表面圆滑,质地柔软,容易输送,包括两个独立球囊(主动部球囊和左室部球囊)。在选择最佳位置后,术者将主动脉瓣上方的主动部球囊和主动脉瓣下方左室部球囊同时扩张,扩张后主动脉瓣装置立即可发挥功效。扩张后10 min内用0.9%氯化钠造影剂混合物会变成聚合体,从而使连接处变硬,24 h就永久性完全附着在主动脉壁上。这个设备还有一个重要特点,当术者发现主动脉瓣装置位置不合适时还可以取回。这个研究入选了31例有症状的主动脉瓣狭窄患者,都为高龄患者(>70岁,平均年龄82岁),并且不适合外科手术,71.4%的患者心功能3级。评价主要不良事件包括30 d内死亡、心肌梗死、中风和急诊外科手术,研究中65%的患者手术成功。

利用血管内技术矫正、修复或替代心脏结构的功能确实让人感兴趣。它避免了全身麻醉、心肺分流术、心脏骤停和开胸术,这对于减少术后发病率和死亡率、缩短住院时间和缓解患者压力是有价值的。目前,经皮主动脉瓣置换不仅可以通过股动脉植入,还可以采用跨心尖办法(通过左心室心尖),这是非常吸引人的。按照左心室流出道的解剖学结果,为每一例患者制定解决方案提供了独特的机会。

经皮主动脉瓣置换术难得之处在于为那些有明确外科手术禁忌证的患者提供了一条重要出路,例如解剖困难(主动脉脆弱)和各种并发症(患有肾衰竭的老年患者),在这些患者中,微创的经皮主动脉瓣置换术将成为他们的春天。

5 可吸收或可降解药物涂层支架:PCI治疗的新曙光

在PCI发展史上,支架最早应用于PCI时,支架内再狭窄(ISR)是一个最大的问题。DES虽然减少了ISR的发生,但同时又带了新的问题难以解决,如血管内膜愈合差、晚期支架内再狭窄和支架内血栓等。长时间的抗血小板药物治疗虽然解决了上述部分问题,但仍无法尽善尽美,这可能与聚合物载体成份的长期存在有关。因此,探索可降解或可吸收药物涂层支架成为是PCI研究领域工作者的多年梦想。

TCT2008公布了第一个生物可吸收依维莫司涂层支架试验Absorb研究,经过2年期随访结果显示患者置入可吸收依维莫司药物涂层支架,其MACE发生率低。该研究共入组了30例患者,研究结果显示:PCI术后6个月随访时钙化密度与超声强度较前明显降低,但与2年期随访时相比没有显著区别。2年期随访时血管面积减少(3.31%)与斑块面积增加(4.73%)差异无统计学意义,管腔面积明显减少(9.66%),而最小管腔面积减少(12.78%)有统计学意义(P=0.03)。在6个月至第二年中,经光学相干断层显像(OCT)检测显示超过三分之一的支架结构被降解,OCT发现基线时的支架支撑网孔为29,6个月时为48,两年时为38。

2008ESC则报道了另外一项研究LEADERS (Limus Eluted from A Durable versus ERodable Stent coating) ,这是一项随机、多中心、单盲、非劣性研究,旨在比较Biolimus洗脱支架(BIOMATRIX)和目前广泛应用的具有不可降解聚合物载体的雷帕霉素洗脱支架(CYPHER)的优劣。BIOMATRIX是一种新型的DES,释放Biolimus。Biolimus是雷帕霉素的类似物,它由生物可降解聚合物载体(聚乳酸)中释放而出,而这种聚合物可以在6~9个月内完全降解并最终转化为二氧化碳和水。该研究随机入选1 707例患者,按照1:1比例随机分为BioMatrix组857例1 257处病变,Cypher组850例1 215处病变。研究主要终点为9个月时包括心原性死亡、心肌梗死和靶血管血运重建等复合事件发生率。结果表明,BIOMATRIX支架与CYPHER支架相比,两者主要终点事件发生率无显著差异(9.2%比10.5%,非劣性P=0.003;RR:0.88,95%CI:0.64~1.19,优势性P=0.39),其中心源性死亡发生率(1.6%比2.5%,P=0.22)、心肌梗死发生率(5.7%比4.6%,P=0.30)、靶血管血运重建率(4.4%比5.5%,P=0.29)以及作为研究造影终点的支架直径狭窄百分比(20.9%比23.3%,非劣性P=0.001,优势性P=0.26)均无显著差异。

据上述Absorb和LEADERS两个研究下结论,生物可吸收或可降解药物涂层支架在减少支架血栓发生方面优于目前广泛应用的Cypher支架尚为时过早,但这2项研究都为我们证实了新型生物可吸收或可降解药物涂层支架的安全性和有效性。但应该注意的是,更长期的结果仍有待随访证实,且新型生物可吸收或可降解药物涂层支架理论上的优势能否真正转化为实际中支架晚期血栓发生率的降低,并由此缩短DES术后双联抗血小板药物的服用时间仍有待证实,但无论如何,新型生物可吸收或可降解药物涂层支架将为我们PCI治疗带来新的曙光。

6 慢性完全闭塞病变(CTO):仍然存在的挑战

CTO行PCI治疗技术难度大、即刻成功率低、术后再闭塞和再狭窄发生率高,故被认为是目前PCI领域最大的障碍和挑战。病变节段闭塞时间、闭塞段长度、闭塞段血管的形态、闭塞血管附近是否存在分支血管以及是否形成桥侧支血管等众多因素在一定程度上影响了CTO病变介入治疗的成功率。近年来随着手术器械的改进和手术者经验的增加,CTO手术成功率逐步提高。在CTO专用器械研发、PCI手术技巧等方面都取得了很大的进展。

4年前,美国成立了国际CTO俱乐部,随后的2005年8月26日,在上海组建了我们自己的中国CTO介入俱乐部(International Chronic Total Occlusion Club China 即CTOCC)。通过这个平台,来自不同区域的专家学者共同探索CTO治疗领域的新技术和新方法,在提高治疗慢性闭塞病变成功率的同时,进一步减少并发症的发生;通过这个平台,我们力争使国内慢性闭塞病变的治疗达到或超越国际先进水平。回顾已经举办的四届CTO俱乐部,涉及手术难度越来越大,水准越来越高,讨论也越来越深入,其学术水平上在不断进步。

一些新技术的应用很大程度提高了PCI成功率,包括对侧冠脉造影、逆向导丝技术和逆向导丝对吻技术、内膜下技术等等。对侧冠脉造影在观察导引钢丝是否到达真腔和决定介入治疗方案时至关重要,通过对非闭塞血管造影可以利用侧支血管灌注闭塞远段血管观察整个闭塞血管,从而判断闭塞远端血管形态、闭塞段长度、闭塞血管的大致走向和导引钢丝前进方向正确与否。介入前的CTA可以帮助术者了解闭塞冠脉的详尽的解剖形态,逐渐得到重视。逆向导丝技术是指如果导引钢丝不能通过病变,而对侧侧支循环较好的情况下,可以试图经对侧侧支循环逆向通过闭塞远端通过病变,或者即使逆向导丝不能完全通过病变而通过双侧钢丝对吻技术也可完成介入治疗,该方法又称为逆向钢丝对吻技术 ,该技术通常选用直径大于1 mm的侧支血管,在放置导引导丝之前,应冠脉内给予硝酸甘油,然后选择亲水涂层导丝,小心通过侧支血管进入闭塞血管远端,必须指出的是因侧支血管血管壁较薄,导引钢丝操作不当则有可能发生血管穿孔。经血管内膜下重入真腔技术是指为制造一段血管夹层,使导丝通过内膜下到达另一端血管真腔,包括内膜下寻径及重入真腔(STAR)技术及控制性正向和逆向内膜下寻径(CART)技术,内膜下技术可提高CTO的成功率,但术中冠脉穿孔风险增高;有时导丝通过病变后不能确定其走行在真假腔,或者导丝不能找到真腔,此时可以在IVUS指导下穿刺内膜,确定真腔走向。

新型器械,如导丝和导管的出现也是CTO 治疗成功率提高的一个重要因素。新型同轴指引导管的选择和子母导管(5F in 6F catheter)可以加强支撑力,保证球囊通过闭塞病变。新型导丝尤其是Asahi生产的Miracle系列导丝和Terumo的CrossWire NT导丝头端硬度大、具有较好的操控性、扭转力和触觉反馈,适于穿透坚硬的纤维化、钙化病变,大大提高了通过病变的能力;亲水涂层导丝适用于近段扭曲、病变较为疏松、存在较多微孔道的CTO病变,缺点是触觉反馈下降、易进入内膜下,应用于逆向开通CTO病变有较好的通过侧支的能力。另外VentureTM导管、Transit微导管、多功能导管和OTW 球囊也增加了导丝、球囊通过CTO病变的能力。

7 比伐卢定的安全性和有效性:能否替代普通肝素?

2008 ACC会议上公布的ISARREACT 3研究,对每天应用氯吡格雷600 mg治疗后行PCI的肌钙蛋白阴性冠心病患者随机双盲比较了比伐卢定与普通肝素作为PCI辅助抗凝药物时的临床效果,在该研究中,研究者共入选了4 570例拟行PCI治疗的、肌钙蛋白阴性的患者,至少术前2 h接受600 mg负荷剂量的氯吡格雷治疗,然后随机分为2组,一组患者(n=2 289)PCI时接受比伐卢定治疗(0.75 mg·kg-1·h-1静推,1.75 mg·kg-1·h-1持续);另一组患者(n=2 281)PCI时选用普通肝素治疗(140 U·kg-1)。研究结果发现:比伐卢定组患者在术后30 d时死亡、心梗、靶血管血运重建(TVR)等联合事件的发生率与普通肝素组患者基本相近(5.9%比5.0%, RR: 1.16; 95% CI: 0.91~1.49; P=0.23),但比伐卢定组患者住院期间严重出血事件的发生率要明显低于普通肝素组患者(3.1%比4.8%,P=0.008)。我们可以看出:相比于普通肝素,比伐卢定虽然能够降低PCI患者住院期间出血事件的发生率,但在减少严重心脏不良事件上,比伐卢定并未显示出明显的优势,而且在该研究中,普通肝素组患者应用肝素的剂量偏高也可能是导致该组患者出血事件发生率增高的原因之一,因此不能仅凭该研究的结果就认为:比伐卢定用于PCI辅助抗凝治疗有利于降低出血事件的发生率。

2008TCT会议上公布的PROBI VIRI结果显示,接受复杂PCI治疗的患者,较之正规短期应用比伐卢定,延长其疗程能够明显减少围手术期MI的发生率。该研究共入组178例患者,均为稳定或不稳定型心绞痛且冠脉病变复杂。患者在导管室以1.75 mg·kg-1速度注入比伐卢定,术后随机分为2组,一组(n=88)以0.25 mg·kg-1·h-1速度追加注入比伐卢定共4 h,对照组(n=90)术后即停止应用。主要终点事件围手术期心梗在延长应用组明显降低(16.7%比6.8%,P=0.041)。随访30 d时,MACE在延长应用组及对照组分别为(1.1%比3.3%; P=0.43),6个月时分别为(10.2%比16.7%; P=0.18)。延长应用比伐卢定组6月TVR发生率有降低的趋势(8%比12.2%; P=0.33)。2组均无发生支架血栓,院内主要和次要出血事件也无明显差别。因而我们可以认为对于冠脉复杂病变,延长应用比伐卢定似乎能减少心肌损伤,且可能预防支架内血栓形成。

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