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综述:肝细胞癌诊治中相关正电子药物的研究进展
Progress of Positron Radiopharmaceuticals in Hepatocellular Carcinoma
谭辉 石洪成 张一秋
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作者单位:复旦大学附属中山医院核医学科
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肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我国常见的恶性肿瘤之一,HCC患者的5年生存率仅为2%~16%[1]。根据肿瘤的生物学行为进行早期诊断和早期治疗,是提高HCC患者生存率的有效途径之一。正电子发射体层摄影( positron emission tomography,PET)是追踪肿瘤生物学行为的一种非侵入性影像学检查手段。该检查技术所需的正电子放射性药物是由放射性核素和载体组成,放射性核素主要起示踪作用,载体主要起靶向作用[2]。根据放射性药物所反映肿瘤生物学行为的侧重点不同,大致将放射性药物分为4大类:代谢类、增殖类、乏氧类和受体类。

1 代谢类放射性药物

1.1 糖代谢类似物

2-脱氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖(Fluorine 18 2 deoxy 2 fluoro D glucose,18F FDG)是目前最常用的正电子放射性药物。18F FDG是葡萄糖类似物,可在葡萄糖转运蛋白作用下进入细胞内,被己糖激酶催化生成FDG 6 磷酸,便不能继续进行糖代谢,而滞留细胞内[3]。研究[4]显示18F FDG PET诊断HCC敏感性仅为50%~70%,主要原因在于高分化HCC含有较高浓度葡萄糖 6 磷酸酶,该酶可以使18F FDG 6 磷酸盐去磷酸化生成游离的18F FDG转运至细胞外,使瘤组织内18F FDG含量相对较低。18F FDG标准摄取值(standardized uptake value,SUV)的大小可以反映HCC的分化程度,SUV值越高,说明HCC分化程度越低,这对于判断患者预后及指导个体化治疗非常重要。HCC患者在手术后5年内肿瘤复发率高达50%以上[5]。早期预测肿瘤复发及早期治疗,对提高HCC肿瘤患者的生存率非常有价值,18F FDG PET不受HCC介入治疗后碘油沉积的影响,可以早期评估其治疗疗效及预测肿瘤复发情况。Lin等[6]研究显示18F FDG PET/CT诊断肝转移癌和HCC复发的敏感性分别为76.6%和81.7%,特异性分别为98.0%和88.9%。并且18F FDG PET可以根据肿瘤的SUV、肿瘤的SUV与非肿瘤的SUV之比(the tumor to nontumor SUV ratio,TNR)来定量反映HCC的分化程度及预测肿瘤复发情况[7]。Paudyal等[8]研究显示18F FDG PET诊断HCC介入治疗后复发的敏感性为92%,高于CT平扫(75%)。由于全身18F FDG PET可以诊断远处转移灶,准确评估HCC的分期,因而能更好地筛选出通过肝移植受益的HCC患者,提高移植后患者的生存率并有效地评估其预后情况。Lee等[9]的研究显示18F FDG PET在预测HCC肝移植后复发方面具有重要价值,93%的HCC肝移植后复发者其肿瘤18F FDG最大标准摄取值(TSUVmax)/正常肝组织的18F FDG最大标准摄取值(LSUVmax)>1.15,并且若患者的TSUVmax/LSUVmax>1.15且肿瘤侵袭血管,则肝移植后100%复发。虽然18F FDG在HCC分期、预后判断及疗效监测等方面优势较明显,但其也有不足之处,主要体现在以下两方面:(1)诊断HCC敏感性低,主要与高分化HCC摄取18F FDG少、炎症病灶也摄取18F FDG等有关;(2)18F FDG并不能完整地参与肿瘤细胞的糖代谢过程,因而不能真正反映肿瘤的生物学行为。Sorensen等[10]的II期临床试验研究结果表明,氟标记的脱氧半乳糖(2 [18F] fluoro 2 deoxy D galactose) 诊断HCC和肝转移癌敏感性几乎达100%,但需临床试验进一步证实。

1.2 乙酸类似物

碳标记的乙酸盐(11C acetate)是乙酸类似物,进入三酸循环进行β 氧化,合成脂肪酸和胆固醇。由于肿瘤增殖速度快,需要能量多,HCC摄取11C acetate主要用来合成脂肪酸。Park等[11]研究显示18F FDG和11C acetate诊断HCC的敏感性分别为60.9%和75.4%,其中两者诊断高分化HCC的敏感性分别为50%和71.4%;11C acetate诊断直径为2~5cm单发病灶的高分化HCC最敏感,并且18F FDG与11C acetate 联合应用可以提高HCC诊断率,但两者联合并不能提高肝外转移肿瘤诊断率。Cheung等[12]研究显示18F FDG PET诊断HCC敏感性仅为43%,而与11C acetate PET联合诊断HCC敏感性可达93%。11C acetate在肝局灶增生性结节(focal nodular hyperplasia,FNH)中摄取高,因而11C acetate PET显像无法鉴别诊断HCC和FNH。但Huo等[13]研究显示进行双期11C acetate PET显像能鉴别FNH和HCC,HCC在11C acetate延迟期比早期摄取多,而FNH则相反。由于11C的半衰期短,而18F的半衰期长,且正电子射程比11C短,因此18F acetate可能比11C acetate在HCC诊断方面更具有优势。但Ho等[14]研究显示18F acetate与11C acetate在HCC中的生物分布不一致,且其在11C acetate高摄取的区域反而摄取低,在诊断HCC方面18F acetate并不比11C acetate更有优势。目前,乙酸类放射性药物在HCC中的应用主要是与18F FDG联合来提高HCC的诊断率,其在HCC单独应用的研究还比较少。

1.3 胆碱类似物

碳标记的胆碱(11C choline)是脂类放射性药物,在HCC中主要通过胞苷二磷酸胆碱酯(CDP) 胆碱途径代谢生成磷酸胆碱和磷脂酰胆碱,而正常肝组织主要通过磷脂酰乙醇胺甲基途径代谢生成甜菜碱和磷酸胆碱。Kuang等[15]研究发现HCC中胆碱激酶和胆碱 磷酸胞苷酰基转移酶活性均升高,胆碱的摄取与胆碱磷酸化和转运有关,反映了磷脂酰胆碱的合成及肿瘤的活性。11C choline反映肿瘤的胆碱代谢,与18F FDG反映肿瘤的糖代谢在诊断HCC中作用互补,前者诊断中高分化HCC敏感性高于后者,但诊断低分化HCC敏感性低于后者,两者联合诊断HCC的敏感性可达90%以上[16]。18F标记的氟代胆碱(18F fluorocholine)在HCC中的药代动力学与11C choline基本一致。Talbot等[17]研究显示18F fluorocholine PET和18F FDG PET诊断HCC敏感性分别为88%和68%,两者诊断高分化HCC敏感性分别为91%和59%,诊断低分化HCC敏感性相仿,但18F FDG PET诊断HCC远处转移敏感性高于18F fluorocholine PET。在一些良性病灶中,18F fluorocholine摄取值也增高,因此其不能很好地鉴别肝脏良恶性肿瘤。van den Esschert 等[18]研究显示18F fluorocholine PET/CT根据SUV值能鉴别肝腺瘤和FNH。

2 增殖类放射性药物

2.1 氨基酸类

HCC增殖旺盛,氨基酸转运和蛋白质合成增加,放射性核素标记的氨基酸类似物在肿瘤细胞内的积聚高于正常组织。氨基酸类放射性药物分为天然氨基酸类放射性药物(如11C methionine,11C MET)和非天然氨基酸类放射性药物[如18F fluoromethyl tyrosine(18F FMT)、18F fluoroethyl tyrosine(18F FET)、18F fluoropropyl tyrosine (18F FPT)]。天然氨基酸具有标记简单及肿瘤摄取高等优点;非天然氨基酸被转运到细胞内,但不参与蛋白质合成过程,因而只能反映氨基酸转运体的活性,并且人工合成也比较困难。11C Met缺点是半衰期短,腹部器官生理性摄取高。目前氨基酸类正电子放射性药物大部分还处于实验研究阶段。Murayama等[19]的动物实验研究结果表明18F FET对诊断HCC和监测放疗早期反应都比18F FDG好,并且18F FET比18F FDG更易鉴别肿瘤和炎性反应病灶。11C 甲基 L 半胱氨酸(11C methyl L cysteine,11C MCYS)作为一种新型的氨基酸类放射性药物,一些研究[20]显示其在鉴别炎症与实质肿瘤方面优于18F FDG、11C MET、11C MCYS,且在疗效评估方面也非常有价值。

2.2 胸苷类

胸苷类放射性药物的摄取情况可反映肿瘤活性及增殖情况,比代谢类放射性药物更能反映肿瘤的恶性程度及更早评估治疗疗效。胸苷类似物及胸苷,经核苷受体及小部分被动扩散方式进入肿瘤细胞内,通过嘧啶补救途径代谢,在胸苷激酶1作用下磷酸化,为肿瘤增殖细胞提供DNA合成所需的核苷酸,胸苷类似物则滞留在细胞内而显影。目前,评估肿瘤增殖情况主要依靠病理组织活检,假阴性率高,而胸苷类放射性药物作为反映肿瘤增殖情况一种有效的非侵入性影像学检查技术,能间接反映细胞DNA合成情况,评估肿瘤的侵袭性及监测肿瘤治疗疗效。最早用11C thymidine PET来反映细胞增殖情况,因11C半衰期短,其在临床应用受限。而(18F fluorothymidine,18F FLT) PET检查不受饮食和骨骼肌活动影响,所以被应用于鉴别肿瘤良恶性、评估疗效及判断预后[21]。Eckel等[22]研究显示18F FLT PET诊断HCC的敏感性为69%,并不比18F FDG PET诊断HCC的敏感性(40%~70%)高。这些因素限制18F FLT PET在HCC中的应用,需进一步研发新型胸苷类放射性药物来评估HCC的增殖情况。

3 乏氧类放射性药物

大部分类型的肿瘤增殖旺盛,耗氧量高,使肿瘤细胞处于乏氧状态,HCC也不例外。早期评估肿瘤的乏氧情况对指导治疗及评估预后都非常重要,但目前肿瘤乏氧显像剂在HCC中的应用还比较少。肿瘤乏氧显像剂分硝基咪唑类和非硝基咪唑类,乏氧类放射性药物进入肿瘤细胞内,在硝基还原酶的作用下,有效基团( NO2)发生还原,而当组织细胞乏氧时还原后的基团不能被再氧化,还原后的物质与细胞内的物质不可逆结合而滞留细胞内显像。Riedl等[23]的动物实验研究结果表明124I labeled iodoazomycin galactopyranoside (IAZGP) 高摄取区域与肿瘤乏氧分布是一致的,而且肿瘤乏氧显像最佳时间是放射性药物注射后6h。目前以18F fluoromisonidazole(18F FMISO) 硝基咪唑类研究较多且临床应用较为广泛。动物实验研究[24]显示18F FMISO和124I IAZGP的药物代谢动力学曲线证实在HCC中两者摄取和消退都比正常组织快,但124I IAZGP摄取和消退较18F FMISO慢,并且18F FMISO乏氧显像图像质量高于124I IAZGP,这两者不同药物代谢动力学曲线可能与124I IAZGP去碘化有关。

4 受体类放射性药物

肿瘤受体显像是利用放射性核素标记受体的配体与肿瘤中高表达的高亲和力特异受体相结合的原理显示肿瘤受体空间分布、密度及亲和力的显像技术,用于肿瘤的定性、定位及临床分期。血管内皮因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)及其受体(VEGF receptor,VEGFR)显像是最近研究的热点。由于HCC细胞内的Cyclin E、CDK2等细胞周期蛋白异常表达,其血管生成、CD34、VEGF、VEGFR相对正常肝组织增加,其中VEGF及VEGFR发生了异常表达,这些因素可能促进HCC的发生及进展[25]。Weiss等[26]的动物研究结果表明利用64Cu AMD3100与肿瘤的趋化因子受体(CXCR4)相结合的原理,其中AMD3100是CXCR4的非肽类拮抗剂,CXCR4表达高的肿瘤侵袭性高,64Cu AMD3100 PET/CT可用来诊断HCC,同时定量分析CXCR4表达可以评估肿瘤患者的预后情况。生长抑素是一种广泛分布于中枢神经系统和消化组织中的肽激素, 通过与细胞膜表面的生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)结合发挥生物学效应, 抑制肿瘤生长和血管生成。研究[27]显示SSTR受体显像可用于定性诊断HCC,并且由于个体差异,各种类型SSTR表达水平也不同,SSTR受体显像可以指导个体化治疗。类正电子放射性药物大部分尚处于实验研究阶段,而且正电子放射性药物联合应用基本只涉及代谢类药物联合。

5 小 结

PET作为一种分子影像学检查技术,在HCC诊断、疗效评估,尤其是指导治疗、制定个体化治疗方案等方面具有很大的潜在应用价值。目前,随着正电子放射性药物联合应用及新型正电子放射性药物的应用,诊断HCC的敏感性被大大提高,但仍然有很多问题亟待解决。大部分正电子放射性药物诊断HCC小病灶敏感性都较低,需进一步研发新型的正电子放射性药物及结合超声、CT等其他影像学检查手段来提高其对HCC的诊断率。其次,反映HCC增殖、乏氧等生物学行为的放射性药物的联合应用有待进一步深入研究。

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