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综述:常染色体显性遗传性多囊肝病的研究进展
Advances in Autosomal Dominant Polycystic Liver Disease
薛原 曹婷婷 曲波
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作者单位:哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科
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常染色体显性遗传性多囊肝病(autosomal dominant polycystic liver disease, ADPLD)是以进行性发展的多发囊肿为表现的遗传性疾病,这些囊肿来源于胆管上皮,但囊腔不与胆管相通。ADPLD包括:常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)的肾外表现(多囊肾相关型多囊肝病)和独立型多囊肝病(isolated polycystic liver disease,PCLD)[1]。这两种ADPLD的遗传方式均为常染色体显性遗传[2],但它们的基因型和表型有所不同[1]。PCLD患者不伴多囊肾,其发病率<0.01%,远低于ADPKD发病率[3]。ADPKD的发病率为0.1%~0.2%,60%的ADPKD患者合并有多囊肝,患者常常因为肾脏的并发症而就诊,并最终发展为肾功能衰竭,其预后与PCLD有很大不同。

1 遗传学

1.1 多囊蛋白 1(polycystin 1,PC 1)和多囊蛋白 2(polycystin 2,PC 2)

ADPKD是由PKD1(polycystic kidney disease 1)基因或PKD2(polycystic kidney disease 2)基因突变引起的。PKD1和PKD2分别编码蛋白PC 1和PC 2, 这两种蛋白均为膜蛋白。

Daoust[4]于1995年报告了一个ADPKD家系,其发病与PKD1和PKD2基因均无关,因此他推测还存在着PKD3基因,但该基因目前尚未被定位。

1.2 肝囊肿蛋白(hepatocystin)和Sec63蛋白

PCLD由PRKCSH(protein kinase C substrate 80K H)基因或SEC63基因突变引起,这两个基因分别编码hepatocystin和Sec63蛋白[5]。PRKCSH的具体作用还有待进一步阐述,但是有研究[6]指出,它具有葡萄糖苷酶Ⅱ调节亚体的功能,并参与新合成糖蛋白的折叠和质量控制。据报告[7],20%~30%的独立型PCLD由这两个基因突变引起,这提示还有其他导致此病的基因有待于被发现。

2 发病机制

2.1 纤毛致病学说

人体很多种类的细胞都有原始纤毛,比如:胆管细胞,肾小管细胞,神经细胞等[8]。原始纤毛能够感受化学性、渗透性、机械性刺激(比如管腔内液体的流动)并发挥调节作用,以保证细胞的正常功能和管状结构的正常内径,比如肾小管和胆管[9]。
近年来,学者们[10]提出ADPKD属于纤毛疾病的范畴。PC 1和PC 2定位于原始纤毛,它们的编码基因突变会引起胆管细胞纤毛的结构受损或整合转导功能受影响,从而导致细胞内钙离子浓度下降、cAMP(cyclic adenosine monophosphate)升高,进一步引起胆管细胞过度增生、细胞与基质相互作用异常、液体的正常分泌和吸收改变,最终导致囊肿形成。Alvaro[11]等通过电镜观察发现,肝囊肿上皮细胞纤毛的形态异常随着囊肿的大小而不同,在直径小于1cm的小囊肿中,其形态与小叶间胆管相似,上面覆盖着规则的微绒毛和突出于细胞表面的纤毛;在直径为1 3cm的囊肿中,纤毛变少并且变短;而在直径大于3cm的囊肿中,完全看不到原纤毛和微绒毛。他们推测这一特点可能是由于囊肿增大导致囊腔内压力增加而造成的。

有学者[9]认为 PCLD的形成与纤毛无关,不属于纤毛疾病的范畴。Everson[2]认为,尽管hepatocystin和Sec63蛋白不是定位于原始纤毛,但它们可能涉及到PC 1和PC 2的加工过程,因此可能间接地与纤毛致病有关。

2.2 “二次打击”学说

虽然ADPKD表现型呈常染色体显性遗传,但其在分子水平可能呈“隐性遗传”,需要体细胞经过二次突变后发生。二次打击中第一次打击是指PKD1或PKD2发生种系突变,第二次打击是指在体细胞发育过程中PKD1或PKD2的等位基因发生体细胞突变,进而引起管腔上皮细胞的增殖和囊肿形成。第一次突变在出生前已存在,不足以导致囊肿形成;在发育过程中,体细胞发生第二次突变时,肝肾囊肿形成。目前尚无二次打击模型在PCLD中的研究,但亦存在这种可能[12]。

2.3 共同致病途径

PRKCSH或SEC63突变导致囊肿形成的分子学机制尚不清楚,但目前发现PCLD的组织病理学特点与ADPKD相似,即二者的囊肿均由类似于胆管上皮的单层立方上皮组成,并由一层薄纤维膜包绕,在其周围常可见胆管微小错构瘤,又叫von Meyenburgh复合体[13]。PRKCSH或SEC63突变可引起包括多囊蛋白在内的新合成糖蛋白的成熟障碍;PRKCSH的过度表达或缺失引起的变化与PC2过度表达或缺失引起的变化难以区分,且PRKCSH缺失引起的异常可以通过联合注射PC2信使RNA而得到改善[14]。这些发现均支持PCLD和ADPKD存在共同致病途径的观点。

2.4 调控因子

基因改变导致囊肿形成,而囊肿的进一步扩张则需要:(1)囊壁细胞的增生;(2)囊液的分泌;(3)囊肿周围细胞外基质的重塑;(4)新生血管的形成[15]。囊肿形成及扩张的过程涉及诸多调控因子,研究这些因子的特性及作用方式有助于我们进一步了解肝囊肿,并可为未来的药物治疗提供理论指导。尽管男女遗传获得此病的机会相等[8],但往往女性患者肝囊肿数量更多、体积更大,并且ADPLD在多次生育的和进行过雌激素替代治疗的妇女人群中表现得更为严重,这表明雌激素与ADPLD的发病有关[16]。雌激素不仅可直接激活胆管上皮细胞中异常表达的雌激素受体(ER α、ER β),而且能间接地刺激和强化其它因子比如胰岛素样生长因子1(IGF1)的分泌,后者作用于胰岛素样生长因子1受体(IGF1 R)而发挥其促囊肿生长的作用。此外,囊肿上皮还有生长激素受体等的表达[11]。Amura[17]等人通过对ADPKD肝囊肿液和肾囊肿液的分析,发现白介素8(IL 8)、上皮中性粒细胞活化肽78(epithelial derived neutrophil activating protein 78, ENA 78)和生长相关基因蛋白α(growth regulated oncogene α,GRO α)只存在于肝囊肿液内,后者有促进细胞增殖和囊肿生长的作用。

3 临床特点

无论是PCLD还是ADPKD相关型多囊肝,大多数患者没有临床症状,少数患者由于囊肿增大对周围器官造成压迫或者发生并发症而引起症状[16]。ADPLD患者的症状包括:肝脏增大可以引起腹胀、右上腹部隐痛以及早饱、厌食、疲乏、恶心、呕吐和平卧时呼吸困难等症状;囊肿压迫静脉或胆管可以引起下肢浮肿、黄疸、腹水等症状。当肝囊肿合并囊内出血或者破裂时,可以出现疼痛,合并感染时,可出现发热。

PCLD和ADPKD相关型多囊肝病相比,肝囊肿常数量更多,体积更大。这是因为ADPKD相关型多囊肝患者常常因肾脏疾病而被较早地诊断,此时肝囊肿的数量相对较少,体积相对较小;而PCLD常无症状因而在病程的中晚期被诊断[5]。

4 诊断与鉴别诊断

目前临床主要依靠影像学来诊断肝囊肿。超声检查方便、无创、价廉、准确性高,是诊断肝囊肿的首选方法。肝脏CT、肝脏MRI扫描亦可用于肝囊肿的诊断。Gigot[18]根据CT下囊肿的数量、大小、部位及残留正常肝实质的多少,将ADPLD分为3型:Ⅰ型囊肿直径>10cm, 数目<10个;Ⅱ型囊肿数目较多,中等大小,囊肿间存在正常肝实质;Ⅲ型,囊肿大小不均,弥漫全肝,囊肿间不存在正常的肝实质。此分型对于指导治疗及评估预后有一定意义。

在病理学上,单纯性肝多发囊肿与ADPLD特点相似。单纯性肝多发囊肿的周围肝组织偶尔可以看到von Meyenburgh复合体,但是如果这种微小错构瘤大量出现则应考虑ADPLD [19]。目前尚缺乏两者之间在免疫组织化学等方面的研究。

5 治疗

ADPLD的治疗方法取决于囊肿类型、大小、数量、部位症状及并发症等。目前的主要治疗方法包括:经皮穿刺硬化治疗、腹腔镜或开腹囊肿开窗、肝切除或肝切除联合囊肿开窗及肝移植[20]。其中,经皮穿刺硬化治疗的方法创伤小,操作过程相对简单,易于被患者接受,是目前临床上最常用的治疗手段。

结合近几年来对ADPLD机制的研究,很多学者开始寻找药物治疗靶点,以防治囊肿进展,达到早期治疗的目的。已知雌激素对ADPLD的发展有促进作用,所以有雌激素暴露的ADPLD出现症状、需要治疗的机率更大[16]。但目前尚没有避免雌激素暴露能改变疾病进程的证据[2]。其他研究较多的药物如下。

5.1 生长抑素类似物

Everson [21]等的实验证明:给ADPKD患者静脉注射促胰液素后,有2/3的肝囊肿和1个肾囊肿的囊液分泌增加;注射中断后,囊液的分泌停止,但囊液的组成并没有改变。这表明肝囊肿和肾囊肿的分泌受促胰液素的调节,与胆管上皮细胞功能特点相似。促胰液素通过产生cAMP引起囊液的分泌,生长抑素可以抑制cAMP的产生,而达到延缓疾病进展的目的。

5.2 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PDK/Akt),它通过调节其他激酶对细胞周期、蛋白质合成等产生影响,最终可以引起细胞增殖。一项关于ADPKD患者肾移植之后的回顾性研究[22]显示,mTOR抑制剂西罗莫司能够显著缩小多囊肝的体积,这提示西罗莫司治疗严重ADPLD是有效的。基于ADPKD和APLD的病理及临床表现的相似性,可以推断mTOR受体阻制剂对后者也有类似作用,然而这一推断尚需进一步证实。同时应考虑到mTOR作为免疫抑制剂,长期应用有引起感染和恶性肿瘤发生的可能,它还可能引起血脂异常,肺部疾病等[2],故其应用于临床之前还需对其应用指征、治疗效果及相关不良反应进行实验评估。

ADPLD的发病机制及相关的调控因子仍然有待于进一步研究,以期为临床治疗提供靶点。

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