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综述:基因多态性与2型糖尿病
Polymorphism and Type 2 Diabetes
李晓 乔虹
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作者单位:哈尔滨医科大学附属二院地方病科
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2型糖尿病(T2D)是一种由遗传和环境因素共同作用的多基因位点疾病。迄今为止,已有多个基因多态性位点被发现与T2D密切相关。最近发现的与T2D密切相关的基因包括胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1, IRS 1)、蛋白酪氨酸磷酸酶受体类型D(protein tyrosine phosphataes, receptor type, PTPRD)、泛素结合酶E2E2(ubiquitin conjugating enzyme E2E2, UBE2E2)。

1 IRS 1

IRS 1基因位于染色体2q36 37,分子质量约为185 kU,其编码产物IRS 1是调节胰岛素信号通路的关键物质。IRS 1分布较广,在胰岛素作用的所有外周组织和器官,如骨骼肌、脂肪、肝脏等均有分布,但主要在骨骼肌表达。IRS 1在介导胰岛素在外周组织代谢、细胞增殖分化效应中发挥重要作用。另外,IRS 1在调节胰岛β细胞分泌胰岛素方面也具有一定作用[1]。

最近通过对丹麦人群、法国人群的研究[2]发现,位于IRS 1上游500 kb的位点rs2943641与T2D的发生有很强的相关性,P=9.3×10-12,优势比(OR)=1.19,该位点与空腹血清胰岛素水平过高和胰岛素抵抗有关。虽然胰岛素抵抗常常是肥胖的结果,但是通过对正常人和T2D患者的研究发现,该位点对血糖正常的人群和T2D患者的体质量指数 (BMI)都没有直接影响,并发现该位点与整个口服葡萄糖耐量试验(OGTT)过程中胰岛素的水平升高有关,而与30 min胰岛素的分泌(反映的是早期胰岛素分泌)水平无关,与空腹血糖过高也无关。这表明位于IRS 1基因上游的多态位点rs2943641主要与胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关。

通过在骨骼肌细胞中的研究发现,蛋白水平和IRS 1相关的活性发现,rs2943641与基础状态的IRS 1蛋白表达和体内胰岛素注射期间IRS 1相关的磷脂酰肌醇3 激酶(PI 3K)降低有关。而在正常情况下,胰岛素受体底物(IRS)被胰岛素受体(IR)激活后将信号下传到下游的PI 3K,再通过胞内信号系统促使葡萄糖转运体4(GLUT4)转位,从而降低血糖。所以该多态位点与T2D发病相关的机制可能是通过影响IRS 1蛋白水平和IRS 1相关的PI 3K活性起作用。

2 PTPRD

PTPRD基因位于第9号染色体9p23 p24.3区域。最近研究[3]发现,位于PTPRD基因的内含子10区域内的一个位点rs17584499与中国台湾人T2D的发生有明显相关性P=8.54×10-10; OR=1.57, 95%可信区间(CI)=1.36~1.82。

PTPRD基因编码蛋白酪氨酸磷酸酶受体类型D。PTPRD属于蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)受体类型IIA(R2A)亚科,广泛存在于各种组织和器官中,包括骨骼肌、胰腺和大脑。R2A PTP包含白细胞表面共同抗原(LAR)、蛋白酪氨酸磷酸酶sigma (PTPRS)和PTPRD;该家族与神经发育、癌症及糖尿病的发生密切相关[4]。研究[5 8]发现骨骼肌组织中过度表达LAR的转基因小鼠表现出全身性的胰岛素抵抗,而LAR 和 PTPRS 缺陷小鼠被证明糖稳态和胰岛素敏感性发生改变,脂肪组织的PTPRD表达与空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗呈负相关。由于R2A亚群成员的结构非常相似,因此,PTPRD在 T2D的发病中的作用可能是通过调控胰岛素对靶细胞的敏感性起作用。

3 UBE2E2

有研究[9]发现UBE2E2(泛素蛋白酶系统中的一个成分)基因变异与T2D的发生有关。UBE2E2基因位于染色体3p24.2,编码UBE2E2在人体的胰腺、肝脏、肌肉、脂肪组织及培养的胰岛分泌细胞中都有表达,但是它对糖尿病发病的具体作用还有待于进一步研究。

有研究发现UBE2E2基因变异与日本人群T2D的发生有关,并且发现位于该基因上的rs7612463位点与T2D的发生呈显著相关。为了进一步证实该基因与糖尿病的关系,该研究分别对3个东亚人群和2个欧洲人群进行研究,发现UBE2E2与东亚人的T2D有关,但是与欧洲人的T2D无关。推测该基因可能是通过某种特定的环境因素和(或)除了UBE2E2以外的遗传因素来影响东亚人群T2D。

胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足被认为是T2D发病机制的2个方面,目前还没有相关研究证实UBE2E2编码产物对糖尿病的作用,但有报道[10]泛素蛋白媒体系统在胰岛素的正常生物合成、分泌、信号转导中扮演关键角色,尤其是参与胰岛β细胞内质网应激。糖尿病状态下,IRS泛素化水平明显加强,提示泛素蛋白酶系统介导的IRS降解增加可能是T2D发生的重要机制[11]。

4 展望

最新发现的这些与T2D相关的多态位点无疑是糖尿病研究的又一重大发现,为T2D的研究提供了新的思路。利用全基因组关联扫描技术将不断发现T2D的易感基因,并为构建T2D的遗传危险因素模型奠定基础。这些位点与T2D的相关性仍需要在其他人群进一步验证,同时,需要更多的分子生物学实验来验证其编码蛋白在T2D发生中的分子生物学机制。

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