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综述:非小细胞肺癌靶向治疗的最新进展
Advances in Target Treatment for Non-Small Cell Lung Cancer
潘峰 姜丽岩
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作者单位:上海交通大学附属胸科医院
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中文摘要:1 以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)为靶点的治疗

EGFR是一种分子质量 170 KD的跨膜糖蛋白,它可与表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)组合并启动细胞核内的相关基因。这种受体在多种上皮性肿瘤细胞中高表达,对于非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)而言,鳞癌的表达率高达85%,腺癌的表达率约为65%。EGFR的表达直接影响肿瘤细胞的增殖、活动性、黏连性、侵袭性、凋亡抑制和血管生成相关,同时也与肿瘤的临床分期、生存期、预后以及对治疗反应相关[1]。目前以EGFR为靶点的药物分为两类:一类为小分子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal-growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)(如:吉非替尼、厄罗替尼),通过抑制胞膜内的酪氨酸激酶区激活而阻断信号传导通路;另一类为单克隆抗体 (如:西妥昔单抗),通过阻断胞膜外配体结合区而抑制EGFR活化。

1.1 吉非替尼(Gefitinib, ZD1839, Iressa)

吉非替尼是一种能够通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长与增殖的EGFR-TKIs。2003年美国食品与药品管理局(FDA)批准吉非替尼用于既往化疗失败的晚期NSCLC患者的治疗。相关研究发现[2-3],即使患者曾接受过多次化疗药物治疗,吉非替尼仍可发挥作用,特别是对亚裔女性、不吸烟的肺腺癌患者。Kim等[4]做的类似研究结果也显示,在晚期NSCLC的二线治疗中,吉非替尼与多烯紫杉醇化疗方案相比,两者疗效相当,但前者具有更好的安全性与耐受性,这些研究确定了吉非替尼可作为晚期NSCLC二线治疗的标准方案。

近几年研究发现吉非替尼的疗效与患者的种族有很大关系,其中最早是发现亚洲一些无吸烟史的女性肺腺癌患者对其特别敏感。2004年Giaccone G等[5]研究证实这一人群普遍存在EGFR基因的突变。有研究[6]表明具有EGFR基因突变的患者对EGFR-TKIs治疗的敏感率可达70%~80%,并且接受 EGFR-TKIs 治疗后EGFR基因突变的患者与EGFR基因正常的患者相比总生存期(overall survival, OS)明显延长。2009年,来自亚洲的IPASS研究[7]比较分别将吉非替尼与标准化疗作为一线治疗方案对肺腺癌患者所产生的疗效。研究者共入组了1 217例非吸烟或轻度吸烟的亚裔晚期肺腺癌患者,分别接受吉非替尼单药或者紫杉醇联合卡铂化疗,结果显示EGFR突变检测阳性的患者吉非替尼治疗的有效率达71.2%,无EGFR基因突变的患者吉非替尼治疗有效率仅1.1%;EGFR突变阳性患者紫杉醇/卡铂化疗有效率为47.3%,无突变患者则为23.5%。有EGFR基因突变的患者一线接受吉非替尼治疗的中位无病生存期(disease free survival, DFS)比接受化疗的患者的中位DFS显著延长,而无EGFR基因突变的患者接受化疗的中位DFS比接受吉非替尼治疗的患者的中位DFS显著延长,此外吉非替尼单药治疗与紫杉醇联合卡铂化疗相比有更优越的客观有效率(objective response, OR)以及生活质量(quality of life, QOL)。但是2组OS相似。这是因为该研究的主要终点指标是DFS,在研究设计上并没有做疾病进展后的交叉设计,没有要求化疗组患者在疾病进展后一定要口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗,或者TKI组患者进展后一定要化疗,尽管OS经常被视为评价肿瘤临床试验的最终标准,但是OS的最大问题就是受到后续治疗的影响很大,因此,没有做交叉设计的研究在OS方面得出的结论属于低级别的证据。该研究强调了检测EGFR基因突变对于实现个体化治疗的重要性,这是一线EGFR-TKI治疗临床获益的基本保证。这一结果预示着基因检测已经从实验室走进了临床实践领域,基于生物标志物检测结果合理选择治疗方案成为目前一线个体化治疗的新思路,相信也将是今后肺癌临床治疗的新模式。世界上最具影响力的几个临床指引:美国临床肿瘤学会(ASCO)、美国国家癌症资料综合网(NCCN)和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)均把用EGFR突变指导临床TKI的使用写进了最新版的指引内,提出对于有EGFR基因突变的患者可以在一线使用TKI治疗。我国肺癌治疗领域的最权威指南——《中国肺癌临床指南》2010版也明确指出对于EGFR突变阳性患者,一线推荐应用EGFR-TKIs治疗。

目前日本最近进行的两项研究NEJ002和WJTOG3405均以EGFR基因突变为标准选择试验对象。研究结果进一步证实了临床治疗是否有效的决定因素不是患者的临床背景而是EGFR基因是否发生了突变。

1.2 厄罗替尼 (Erlotinib, OSI-774, Tarceva)

厄罗替尼属喹唑啉类化合物,是一种兼具选择性以及可逆性的EGFR-TK活性抑制剂,具有水溶性特点,能穿过细胞膜与细胞质内位于EGFR分子的酪氨酸激酶结构域的嘌呤核苷三磷酸(adenosine-triphosphate, ATP)特异性结合,阻止ATP与细胞内酪氨酸激酶结合,抑制其磷酸化,阻断信号传导,从而可逆地抑制EGFR酪氨酸激酶活性,抑制肺癌细胞的游走、粘附、侵袭和血管新生,促使肺癌细胞凋亡。

2009年Rosell等[8]的一项多中心临床研究通过检测2005年4月—2007年12月2 312例Ⅳ期NSCLC患者肿瘤标本的EGFR外显子19 D746-750缺失及外显子21 L858R突变,发现其中有307例患者EGFR突变,并对这部分患者采用厄罗替尼治疗。结果发现在165例资料完整并且可评价疗效的患者中,48例(29.1%)为男性,112例(67.9%)为不吸烟者,124例(75.2%)为腺癌。103例(62.8%)EGFR基因19外显子缺失,62例(37.6%)EGFR基因21外显子突变,89例(53.9%)为厄洛替尼一线治疗者,76例(46.1%)为二线治疗者。而纳入分析的193例患者资料则显示,总有效率为70.8%(128例),缓解率 13.3%(24例),其中位OS为22个月,其中男性为17个月,女性为28个月。中位疾病进展时间(TTP)为12个月,女性也存在优势。61~71岁年龄组患者的有效率是其他年龄组患者的2倍,存在外显子19缺失患者的有效率是非缺失者的2倍。外显子19缺失及L858R突变患者的平均OS分别为27个月及16个月,两者之间存在差异(P=0.03)。该研究中观察到2 312例中的307例患者EGFR基因19或21外显子突变,突变率为13.3%,其中62.8%的患者存在19外显子缺失,而37.6%的患者存在21外显子突变,与已知的白种人EGFR突变率低于亚洲人种相一致。这一研究结果提示了EGFR突变患者可从厄洛替尼治疗中显著获益,它也强调了检测EGFR基因突变对于实现个体化治疗的重要性。

1.3 西妥昔单抗(Cetuximab, Erbitux)

西妥昔单抗是人鼠嵌合型的IgG单克隆抗体,它能够特异性地与正常细胞和肿瘤细胞膜表面EGFR结合,竞争性抑制表皮生长因子(EGF)和肿瘤坏死因子α(TNFα)等配体与表皮生长因子受体(EGFR)的结合。虽然西妥昔单抗在体内抗肿瘤效应的机制并不明确,但体外分析和动物体内试验表明,它与EGFR结合阻断磷酸化和与受体相关激酶的激活,从而抑制细胞生长,诱导凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生。西妥昔单抗还可以使细胞膜表面的EGFR内化,表达量下调;增强肿瘤细胞对伊立替康等化疗药物和放疗的敏感性,抗肿瘤效果比单独使用化疗或放疗有所增强。动物体内、体外试验表明,西妥昔单抗能够抑制EGFR阳性肿瘤细胞的生长。

2009年,Pirker等[9]报告了一项国际多中心、开放性的Ⅲ期临床试验,该试验总共入组1 125例初治Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者,所有患者均无脑转移、未接受过抗EGFR药物治疗、经免疫组化证实肿瘤组织均表达EGFR。结果显示化疗联合西妥昔单抗组的OS为11.3个月,1年生存率为47%,与单用化疗对照组的10.1个月和42%相比,有着显著差异(P=0.044),风险比(HR)为0.87,提示联合治疗降低了13%的死亡风险,中位OS长达15.0个月,与绝大多数患者为Ⅳ期的临床研究相比,获得如此长的生存期少十分罕见。同时该研究的安全性分析显示,西妥昔单抗的耐受性良好,未出现非预期的不良事件,不良反应容易控制。与其有关的主要不良反应是痤疮样皮疹,其中Ⅲ级皮疹的发生率10%,未出现Ⅳ级皮疹,患者总体耐受性以及安全性良好。值得一提的是,在化疗联合西妥昔单抗组中,按有无早发皮疹进行了亚组分析。56%的患者在最初3周内出现痤疮样皮疹,中位OS长达15.0个月,与无早发皮疹者的8.8个月相比,具有极显著差异(P<0.001, HR=0.631)。

多中心开放Ⅲ期临床研究[10]对比紫杉醇或多西紫杉醇/卡铂联合西妥昔单抗一线治疗晚期NSCLC患者,共入组676例患者,试验组和对照组中位DFS分别为4.4个月和4.2个月,中位生存期分别为9.69个月和 8.38个月,两者均有显著差异,有效率分别为 25.7%和 17.2%(P=0.007),联合西妥昔单抗治疗的安全性良好。研究同时报道的 BMS099 研究生物标志物亚组分析的结果显示:无论是k-ras突变还是 EGFR突变蛋白表达各亚组的DFS和OS均没有差异。

2 以血管生成相关基因为靶点的治疗

肺癌与其他实体肿瘤一样,其发生、发展和转移均依赖于血管生成。NSCLC的肿瘤血管生成受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,肿瘤生长打破了两者之间的平衡以满足其自身血供的需要, 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 及其受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,也是众多促血管生成因子中,正常组织和肿瘤血管生成最重要的调节因素,VEGF的过度表达往往预示肿瘤进展及不良预后。以血管生成为靶向的治疗已经成为近年来NSCLC靶向治疗中的一个热点。而这类靶向治疗主要分为抗血管新生靶向治疗和血管靶向治疗。目前针对VEGF途径的治疗主要包括抗VEGF单克隆抗体和VEGFR-TKI两大类。

2.1 贝伐单抗(Bevacizumab, Avastin)

贝伐单抗是一种能与血管内皮生长因子受体(VEGFR)特异性结合,阻断VEGF与VEGFR结合,从而抑制VEGF活性,并进一步抑制肿瘤新生血管形成的IgG型单克隆抗体。一项III期双盲随机临床试验[2]剔除了鳞癌、脑转移、高血压控制不理想或有出血史的患者,研究结果表明在紫杉醇加顺铂治疗的基础上联合贝伐单抗(15 mg/kg)可显著延长肿瘤患者的OS(中位OS 10.2个月比12.5个月),不良反应为高血压、蛋白尿、中性粒细胞减少症、血小板减少症、低钠血症、皮疹、头痛等, 贝伐单抗联合含铂类方案化疗能使晚期非鳞癌NSCLC患者临床获益,首次研究显示病理亚型对靶向治疗选择的重要性。2006年10月贝伐单抗被美国FDA批准作为癌症治疗的抗血管生成药物,这是世界上第一种用于抗血管生成的肿瘤靶向药物,2008年欧盟也批准贝伐单抗用于治疗晚期NSCLC。

一项大型双盲、随机Ⅲ期临床试验[11]比较了吉西他滨加铂类化疗联合贝伐单抗治疗晚期非鳞癌NSCLC的疗效以及安全性。所有1 043例入组患者被随机分为3组,均接受6个周期的GC方案化疗,同时分别联合低剂量贝伐单抗7.5 mg/kg或高剂量贝伐单抗15 mg/kg或安慰剂,每3周重复直到疾病进展。3组客观有效率分别为20.1%、34.2%和30.4%。低剂量组与安慰剂组中位DFS为6.7个月比6.3个月(P=0.003, HR 0.75),高剂量组与安慰剂组中位DFS为6.5个月比6.3个月(P=0.03,HR=0.82)。其结果显示一线化疗联合贝伐单抗能明显延长DFS,治疗的缓解率和缓解持续时间也有所增加。

2.2 重组人血管内皮抑制素/恩度 ( Rh-endostatin/ Endostar)

恩度是我国自主研发的新型重组人血管内皮抑制素。它采用大肠杆菌表达系统生产,在原始Endostatin序列N端基础上添加了9个氨基酸创造性解决了重组生产Endostatin中蛋白质复性问题。从而在世界上首次将重组人血管内皮抑素大规模成功复性,并进行了结构修饰,也因此可以大规模生产。研究表明,恩度能特异性作用于内皮细胞,尤其是微血管的内皮细胞,从而抑制形成血管的内皮细胞迁徙并诱导其凋亡来抑制肿瘤新生血管的生成,最终阻断肿瘤细胞的营养供给达到抑制肿瘤生长作用。我国国家食品药品监督管理局(SFDA)于2005年9月批准了恩度联合NP方案治疗作为晚期NSCLC的一线用药。 随着I、Ⅱ期临床研究发现恩度单药具有一定的抗肿瘤作用,并且安全性良好之后,Ⅲ期临床研究[12]结果也显示恩度与化疗联合使用治疗晚期NSCLC,能够显著提高客观疗效,具有协同的抗肿瘤作用,延长患者的生存时间并改善生活质量,同时不明显增加化疗的不良反应。其中试验组较对照组OR提高了16.1%,TTP也延长了2.9个月。最近又有一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验[13],初步结果显示TC方案联合恩度治疗晚期初治NSCLC与单纯TC方案相比可显著提高DFS,中位TTP提高了0.8个月(恩度组7.1个月比对照组6.3个月),24周内恩度治疗组疾病进展风险显著降低(HR=0.416,P=0.012)。提高肿瘤客观缓解率16.3%(P=0.078);显著提高临床受益率23.0%(P=0.004),且在该研究中恩度联合TC方案安全性良好,未观察到增加化疗的不良反应。

3 多靶点药物

多靶点治疗药物可作用于肿瘤细胞、肿瘤血管甚至是肿瘤淋巴管上的不同靶点,通过不同环节抑制肿瘤细胞的生长和肿瘤微环境的形成。由于单一药物就具有多种抗肿瘤活性,因此大大降低了同时应用2种单靶点药物可能导致的不良反应叠加风险,此外患者的依从性也往往更好。

3.1 凡德替尼(ZD6474, Zactima)

凡德替尼是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服小分子酪氨酸激酶多靶点抑制剂,也是首个被发现的能同时抑制EGFR、VEGFR的小分子TKI,此外还能够作用于肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移及全身转移机制中的多个途径来抑制肿瘤增殖和血管生成作用,从而发挥抗肿瘤作用。

一项关于凡德替尼联合多西他赛的Ⅲ期临床研究(ZODIAC)[14],采用凡德替尼联合多西他赛治疗已经接受过治疗的晚期NSCLC患者,1 391例患者被随机分成2组,接受多西他赛联合凡德替尼治疗组(凡德替尼 100 mg/d+多西他赛75 mg/m2 q 21 d,≤6个周期),或者多西他赛加安慰剂治疗组。凡德替尼治疗组中位DFS是4个月,而对照组为3.2个月;凡德替尼组总缓解率为17%,安慰剂组为10%。在腺癌和鳞癌亚型中DFS也得到相似的改善。该研究显示凡德替尼可改善缓解率、无进展生存期和生活质量。有延长生存期的趋势。凡德替尼是第一个在III期临床试验中被证实与标准化疗方案联合能达到显著临床疗效的口服靶向药物。

另一项Ⅱ期临床试验比较凡德替尼联合或不联合紫杉醇/卡铂方案一线治疗晚期NSCLC,研究结果显示,不联合紫杉醇+卡铂(VPC)组(n=56)与紫杉醇+卡铂(PC)组(n=52)中位DFS分别为24周和23周(P=0.098,HR=0.76)。2组的整体生存期无明显不同,主要不良反应为皮疹、腹泻及高血压。所以VPC可以安全应用于NSCLC治疗,且与PC组相比延长了中位DFS[15]。以上研究均提示多通道靶向治疗药物凡德替尼对NSCLC的治疗可能具有较好的疗效和应用前景。

3.2 索拉非尼 (Sorafenib, Nexavar)

索拉非尼是一种新型的二芳基脲类多靶点生物靶向新药,由于索拉非尼可以抑制NSCLC患者k-ras基因突变引起的Ras→Raf→MEK→ERK信号通路的上调,从而最终抑制肿瘤增殖及新血管形成,因此相比其他靶向药物显示出独特的抗肿瘤特性[16]。作为首个主要针对Raf激酶的口服多靶点治疗药物,2005年12月被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌,并于2006年11月在中国上市。

一项索拉非尼治疗复发或难治性NSCLC的多中心Ⅱ期临床试验[17],共入组54例患者,可评估疗效的患者共51例,其中30例达到病情稳定(SD),中位DFS为2.7个月,中位OS为6.7个月,SD患者的中位DFS为5.5个月。最常见的药物不良反应是腹泻,手足皮肤反应,乏力以及恶心。在该研究中索拉非尼单药治疗NSCLC表现出良好的耐受性,以及令人瞩目的疗效。

另外一项索拉非尼联合吉非替尼治疗难治或复发性晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验[18]共入组32例患者。其中3%患者疗效达到部分缓解(PR),65%达到SD,中位DFS 4.5个月,吉非替尼对索拉非尼的药代动力学没有影响,但是联合索拉非尼后。吉非替尼平均最高血浆浓度(26%)和曲线下方面积(38%)减少。1例局部缓解,20例(65%)病情稳定≥4个月。因此索拉非尼联合吉非替尼耐受性很好,在晚期NSCLC患者中有令人期望的疗效。总的来说索拉非尼单药治疗NSCLC显示出良好的前景,而与化疗药物或其他分子靶向药物联合治疗的效果,尚有待进一步的验证。

4 对肺癌靶向治疗的未来展望

2006年世界卫生组织(WHO)正式把肿瘤确定为慢性可控疾病。在这样的一个大背景下,采用靶向药物作为NSCLC的治疗手段甚至用于一线治疗已经逐渐被证明是一个有效的治疗手段。未来的靶向治疗趋势将会朝着个体化治疗发展,即根据每例患者的分子生物学改变(如:DNA复制数量、EGFR突变、肿瘤标志物改变、体内酶代谢水平等)制定个体化的治疗方案。这将是今后对于肺癌靶向治疗的重点研究方向,也是改善肺癌患者的整体生存和生活质量的关键措施。即使对于同样组织学类型的肿瘤患者都需要个体化的治疗,这样可减少不必要的过度治疗和有害治疗。但这要求研究者建立相应肺癌的分子分期、靶点分型系统,并根据以上系统设计出针对每例患者特点的个体化治疗方案。随着对靶向治疗研究的深入,相信会有更多的分子靶向指标被发现,从而指导我们进行个体化的治疗。随着更多能够多途径、全面干扰肿瘤发生、发展的靶向药物问世,肺癌患者的生存时间将会有明显的延长,也会对肺癌的治疗起到进一步的推动。

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