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综述:无精症因子与男性不育症的研究概况
Study on the Infertility of Males and Azoospermia
徐晓博 阿周存
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作者单位:大理学院农学与生命科学学院遗传教研室
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中文摘要:目前,世界上10%~15%的结婚育龄夫妇不育,其中男性不育因素约占50%,引起男性不育的常见原因有营养不良、内分泌疾病、环境毒物、生殖道炎症、精索静脉曲张、隐睾、核型异常(克氏征)、免疫异常及遗传缺失等因素,其中遗传缺陷(包括基因突变和染色体异常)所引起的精子发生障碍占30%以上[1]。

随着对Y染色体与精子生成相关区域基因的研究,人们认识到引起无精症的基因---无精症因子(azoospermia factor,AZF)位于Y染色体长臂(Yq),在这个区域的基因异常和大多数原发性无精子症密切相关。精子生成是一个复杂的过程,这一过程受激素、微环境、遗传等诸多因素的调节,随着分子生物学技术的进步,越来越多的遗传因素逐渐被人们认识,特别是Y染色体微缺失(AZF基因缺失)成为研究的热点[2]。现将Y染色体微缺失与男性不育的研究概况作如下综述。

1 Y 染色体生精基因的缺失与突变

1.1 AZF基因的结构与功能

Y染色体长臂(Yq)的碱基微缺失是男性不育最常见的病因。AZF位于Y染色体5,6区,可分4个区域:AZFa、AZFb、AZFc、AZFd。由于Y染色体基因都是单倍体, 因此,Y染色体微缺失有可能产生明显效应[3]。Dohle等[4]对原发性无精子症和少精子症患者进行分析,均发现存在Y染色体微缺失,提示Y染色体微缺失可能是男性原发不育的一个遗传因素,某些基因片段的丢失可能造成生精障碍。1976年Tiepolo发现男性不育患者Y染色体长臂1区1带( Yq11)存在断裂现象,提出在Y染色体长臂上存在与精子发生相关基因,并命名为AZF。

1.1.1 AZFa区

AZFa位于Yq近侧缺失区间interval 5内,估计长度为1~3 Mb。AZFa包含的基因有USP9Y、DBY、TB4Y和UTY,这些基因与X染色体有同源性,也是男性遗传性不育相关的ZFa候选基因[5],其中USP9Y是AZFa的最佳候选基因。单纯AZFa的缺失较少见,占Y染色体微缺失的1%~5%,但AZFa缺失的患者大多表现为唯支持细胞综合征(SCOS),表现为睾丸体积的缩小。

1.1.2 AZFb区

AZFb位于Y染色体缺失区间interval 5~6近端,大小1~3 Mb。AZFb区基因有RBMY ( RNA binding motif Y chromosome)、CDY(chromodomin Y)、XKRY、SMY和eif-1。最佳候选基因RBMY是第1个被确定与精子发生相关的基因。AZFb基因全部缺失的患者表现为生精阻滞,主要停留在精母细胞或精子细胞阶段, 部分缺失时, 临床表现包括:SCOS,无精子症或少精子症;如果同时伴有AZFa或AZFc的缺失,则表现为SCOS或生精阻滞。

1.1.3 AZFc区

根据Vogt等[6]对AZF区的定位,AZFc区位于D20~D22长度为3.5 Mb,该区最主要的一个候选基因是DAZ (deleted in azoospermia)。AZFc基因包括:DAZ(deleted in azoospermia,DAZ)、PRY、BPY2、TTY2、CDY和RBMY。最佳候选基因是DAZ,DAZ为多拷贝基因,称为DAZ家族[7]。AZFc基因缺失是精子生成障碍的最常见原因[4],约占Y染色体微缺失的60%,所以AZFc区缺失常作为原发性无精子症和严重少精子症患者的主要筛查基因。AZFc缺失的患者临床表现为无精症,也可表现为精子计数正常但伴有精子形态异常[8]。

1.1.4 AZFd区

AZFd是新发现的位于AZFb和AZFc之间的第4个AZF区。AZFd缺失多见于轻度少精症,其基因型和相关表型在进一步研究中。

1.2 AZF微缺失与男性不育的关系 1.2.1 Y染色体AZF缺失基因检测方法

检测基因缺失最常用的方法是聚合酶链式反应(PCR)扩增技术,如果目的位点扩增结果呈阴性就代表该位点缺失[9]。Repping等[10]最近发现一个长度为1. 6 Mb的新的多态性缺失。

1.2.2 Y染色体AZF缺失基因的发生机制

Siffroi等[11]证明Y染色体长臂大的缺失与Y染色体的不稳定性有关。但也有学者[12]认为,Y染色体AZF 基因缺失的形成是一种随机事件,不依赖Y 染色体出现的背景,可能是其他遗传或环境因素所致。

1.2.3 Y染色体AZF缺失基因的临床意义

在临床上对一些原因不明的无精症或少精症患者检测AZF缺失可明确其病因,为临床医师的诊疗过程提供临床依据。目前,对无精、少精患者生育的有效治疗是单精子卵泡内注射(intracytoplasmic sperm injection, ISCI),由于AZFc缺失可能出现随时间进行性精子数量减少的现象[13],所以携带AZFc缺失的少精症患者应考虑精液的保存。

2 问题与展望

目前AZF微缺失的筛选还未在我国推广,以后应作为我国男性不育患者的常规检测。AZF的检测对严重少弱精子症和无精症具有重要的临床指导意义。

Layman 等[14]综述:了导致男性不育的主要遗传学因素:(1)Y染色体微缺失,患者可以将这一性状垂直传递给自己的男性后代;(2)95 %的CF(cystic fibrosis)基因突变者可能伴有双侧输精管缺如(congenital bilateral absence of vas deferens, CBAVD), 导致男性不育。随着AZF 区及其基因的研究进展,人们对精子发生的认识逐步深入,可以预测在不久的将来,这些成果将相继应用到临床,并与种植前遗传学诊断( PGD) 技术结合,使辅助生育技术更加安全。

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