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综述:食管癌三野淋巴结清扫术的回顾和展望
Review and Prospect of Three-field Lymphadenecfomy for Esophageal Caroinoma
丁建勇 徐松涛
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作者单位:复旦大学附属中山医院胸外科
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中文摘要:上世纪80年代日本外科医师[1]发现近40%的可切除的食管鳞癌病例伴有孤立性的颈部淋巴结转移,从而提出食管癌三野清扫术的概念。Akiyama等[2]回顾近20年的食管癌根治术的经验,比较393例二野清扫术和324例三野清扫术的临床资料,结果发现R0切除的三野清扫术术后5年生存率55.0%,而二野清扫术为38.3%,具有显著差异。Nishimaki等[3]报道的食管癌三野清扫术的5年生存率更是高达68%。Isono等[4]回顾分析日本2 800例食管癌二野清扫术和1 800例食管癌三野清扫术的临床资料,结果发现近三分之一的患者存在隐性颈部淋巴结转移,同时进一步证实食管癌三野清扫术较二野清扫术在生存上具有优势。从此三野清扫逐渐成为日本食管癌手术的标准术式。众所周知,欧美国家的食管癌在病理类型上以腺癌为主,因此东西方在食管癌的治疗理念上存在巨大的分歧。即便如此,也有一些西方学者进行了食管癌三野清扫术的探索。Lerut等[5]分析了174例R0切除的食管癌三野清扫病例,5年生存率达41.9%,5年无瘤生存率(DFS)为46.3%,局部复发率为5.2%。其中包括了远端食管和GEJ的96例腺癌病例。Altorki等[6]报道了80例食管癌三野清扫术,其中包括了48例食管腺癌的病例,结果发现其中的29例患者存在颈胸淋巴结转移,3例存在腹腔干动脉周围淋巴结转移。Ⅲ期食管癌的5年生存率更是达到了54%。

当然食管癌三野清扫术从一诞生起便充满争议。Dresner等[7]报道食管癌的颈部淋巴结复发率为6%,Hulscher等[8]报道食管癌颈部淋巴结复发率为8.5%,从而对食管癌的颈部淋巴结清扫提出异议。Orringer[9]提出食管癌一旦发生淋巴道转移就意味着等同于全身性疾病,淋巴结清扫术不改变食管癌患者的生存情况。Nishihira等[10]的前瞻性随机对照研究比较了32例三野清扫术和30例二野清扫术的临床资料,结果发现5年生存率分别为66.2%和48%,其差异无统计学意义,这可能与其样本量不够大有关。Kato等[11]进行的一项非前瞻性的对照研究结果显示三野清扫术较二野清扫术在生存上具有优势(5年生存率分别为48.7%比33.2%),其差异有统计学意义。关于食管癌三野清扫术至今仍然缺少大宗的前瞻性的随机对照研究,因此三野清扫术在食管癌治疗中的地位仍有待进一步的确立。

在技术上,食管癌的三野清扫术包括腹部、胸腔和两侧颈部的淋巴结清扫。Akiyama[2]和Altorki[6]对食管癌三野清扫术都进行过详尽的阐释。大致步骤如下:第一步右侧剖胸探查,对胸段食管采取en-bloc切除,包括两侧的纵膈胸膜、前方的心包以及食管后方和脊柱之间的所有的脂肪淋巴组织,包括胸导管。对肿瘤本身横贯膈肌的病例,需要行距离肿瘤1 cm的膈肌环形切除。纵膈内淋巴结清扫的范围包括:食管旁、膈肌旁、隆突下、主肺动脉窗以及上纵隔内左右喉返神经旁淋巴结链。其中左喉返神经旁淋巴结需要从主动脉弓分离到胸廓入口,右喉返神经旁淋巴结需要从右侧锁骨下动脉起始处分离出来,并向颈部追踪。注意勿损伤这2根神经,而且该处淋巴结往往和颈部淋巴结相连,不能简单分割,Akiyama也称之为颈胸淋巴结,这也是手术清扫的难点之一。气管旁腔静脉后方淋巴结不在常规清扫范围之内。继而翻身平卧,正中上腹部切开,行上腹部和后纵隔淋巴结清扫,清扫范围包括:腹腔干动脉旁、脾动脉旁、肝总动脉旁、胃左动脉旁、沿胃小弯和膈肌脚旁淋巴结。作颈部领状切口,继续清扫颈部双侧喉返神经旁淋巴结,同时清扫颈血管鞘后方和外侧淋巴结。Lerut[5]的方法略有不同,主要体现在对下段食管癌和GEJ腺癌的处理。对该组病例,他采取的是左侧胸腹联合切口,上纵隔淋巴结的清扫从主动脉弓上缘开始,一直延续到颈部,在显露上较右胸困难一些。

从理论上分析,食管癌三野清扫术有其合理性,我们认为这主要是由食管癌独特的淋巴结转移规律所决定的。

食管癌存在特殊的淋巴结转移规律。与结直肠癌的区域淋巴转移大相径庭的是食管癌一旦突破到了黏膜下层就容易发生淋巴转移,而且是更倾向于沿着食管纵轴方向的淋巴转移。这样就造成了临床上观察到的胸段食管手术后区域淋巴结未见转移但是发生颈部淋巴结转移或者腹腔淋巴结转移的现象,称之为跳跃式转移。Hosch等[12]报道在86例食管癌手术标本中发现多达34%的病例存在着1组或者多组淋巴结的跳跃式转移。另外食管癌存在较高的隐性颈部转移率,这种隐性的颈部转移是建立在严格的术前排查基础上的。Isono等[4]的回顾调查研究发现,三分之一的食管癌三野清扫病例存在隐性的颈部淋巴结转移。Akiyama[2]研究发现,经过三野清扫术后,上、中、下段食管癌的颈部淋巴结转移率分别为46.3%、29.2%、27.2%。与术前发现肿大的颈部淋巴结经活检证实为转移癌不同的是,食管癌三野清除术后发现有隐性颈部淋巴结转移者的5年生存率高达25.3%。与颈部隐性转移类似的是,有腹腔干、脾动脉、肝总动脉旁淋巴转移患者的5年生存率也达到21.7%。 Lerut[5]报道的174例食管癌三野清扫术后,上、中、下段食管癌的颈部淋巴结转移率分别为44.4%、 26.2%、23.0%,甚至于在GEJ的腺癌都达到16.7%的颈部转移率。颈部淋巴结阳性病例(41/174, 23.5% )的5年生存率只有12.8%,与Akiyama的报道有些出入,可能的解释是174例食管癌中包括了36例GEJ, 另外在41例有颈部淋巴结转移病例中有9例术前已经证实为颈部淋巴结转移。食管癌的颈部隐性转移率不仅和肿瘤所在的部位有关,还跟肿瘤浸润的深度有关,一般认为食管癌一旦突破了黏膜下层,就容易发生颈部或者腹腔淋巴结转移。Lerut研究中T1a(1例)、T1b(23例)、T2(24例)、T3(123例)、T4(2例)的颈部淋巴结转移率分别为0.6%、13.2%、13.8%、70.7%、1.1%,特别值得注意的是23例T1b(肿瘤累及纵向的黏膜固有肌层,并未累及黏膜下层)病例中有5例发生了颈部淋巴结隐性转移。Akiyama等[2]的研究中T1a(0例)、T1b(7例)、T2(61例)、T3(33例)、T4(183例)的颈部淋巴结转移率分别为0%、28.6%、54.1%、69.7%、81.4%。同样7例T1b食管癌患者发生了颈部淋巴结隐性转移。黏膜内肿瘤也存在淋巴道的转移,尤其是累及粘膜固有肌层者(T1b),需要加以注意。

上纵隔近胸廓入口处淋巴结往往和颈部淋巴结关系密切。正如Akiyama[2]特别提出的颈胸淋巴结,尤其是两侧喉返神经旁淋巴结链,不能人为的分为颈部和胸部,而应视为一个整体。颈胸淋巴结恰恰也是食管癌常见的转移部位和复发部位。该部位的解剖位置特殊,无论单从胸腔还是颈部入路,其显露都存在很大的困难,常规的Ivor-Lewis手术不能很好清扫该处淋巴结,左胸食管癌根治术更不能很好地处理该处淋巴结。食管周围的器官,比如气管、大血管、双侧的喉返神经容易损伤,尤其是后者损伤的机会很大,从而导致一侧或者双侧的声带麻痹。三野清扫为这个问题的解决提供了很好的方案。在特殊的病例可以辅以部分胸骨正中劈开,以更好的显露两侧的喉返神经与周围脏器的关系,更好的清扫该处淋巴结,但通常是不必要的。Lerut等[5]报道在部分困难病例中采用了上段的部分胸骨劈开以显露两侧的喉返神经。

食管癌前哨淋巴结的概念不能被广泛接受。前哨淋巴结的概念并非距离肿瘤最近的淋巴结,而是肿瘤的首站淋巴结转移部位。Kuge等[13]发现食管黏膜下存在着一个特殊的长纵向的淋巴引流系统。尤其是早期的食管癌(T1和T2)特别倾向于发生沿着食管的长纵向淋巴引流,因此孤立性的远处转移灶并不一定说明肿瘤晚期。与此相反的是,局部进展的食管T3和T4往往发生区域淋巴结转移。Matsubara等[14]回顾分析了329例食管鳞癌行扩大根治术后的淋巴结转移情况。结果发现孤立性淋巴结转移的病例中82%发生在颈胸淋巴结区域或者胃周淋巴结。当有2个或3个阳性淋巴结被发现时,病变往往很少局限于胸腔内淋巴结。在某些一般情况差的病例中,可以考虑在开胸手术前先行颈部和腹部的淋巴结清扫,视淋巴结受累的情况决定是否行开胸手术。

三野清扫术术后能提供更加详尽的信息,有利于准确分期。很显然,食管癌的区域淋巴结转移情况是食管癌分期和诊疗的重要依据。Isono等[4]报道,全日本96个中心的食管癌三野清扫术结果提示淋巴结转移率为72.9%,而二野清扫术为58.7%。其中值得注意的是发现了高达27.4%的食管癌颈部淋巴结转移率,另外还发现了纵隔内淋巴结转移率也从二野清扫术的40.8%上升到三野清扫术的55.8%,提示了更多上纵隔淋巴结得到清扫,尤其是颈胸淋巴结。与此同时,一部分的病例由于发现了颈部淋巴结转移导致重新分期,由此发现更多晚期的病例。特别值得一提的是,Altorki等[6]和Lerut等[5]的研究中都包括了多例远端食管腺癌,同样发现其有较高的颈部淋巴结转移率。这些发现有助于我们重新审视食管癌三野清扫术的价值。

食管癌三野清扫术后更高的5年生存率,更低的局部复发率。目前文献报道的食管癌三野清扫术后的5年生存率在40%~50%,而传统的二野清扫术或者经膈肌裂孔的食管癌切除术很少能超过30%。可惜众多的文献研究都是回顾性的,缺乏严格设计的大样本的前瞻性临床研究加以证实。Nishihira等[10]的前瞻性随机对照研究,只是比较了32例三野清扫术和30例二野清扫术的临床资料,结果发现5年生存率分别为66.2%和48%,其差异无统计学意义。食管癌三野清扫术另外一个显而易见的好处是清扫了更多的区域淋巴结,理论上具有降低术后局部复发率的机会。Kato等[15]报道,不管颈部和上纵隔的淋巴结是否发生转移,食管癌术后的远处转移发生率相似(16%比17%)。然而,食管癌三野清扫术后的局部复发率相比常规手术显著下降(17%比38%)。值得注意的是纵隔内淋巴结复发率从23%降到11%,颈部淋巴结转移从12%降到了2%。在食管腺癌中,也发现根治性淋巴结清扫术可带来局部复发率的下降。Hagen等[16]研究就发现,在100例食管腺癌行系统性淋巴结清扫术后发生复发的10例患者中,只有1例为手术区域局部复发,另9例复发部位都超过了清扫术的范围。所有这些都提示了食管癌三野清扫术有助于提高对区域淋巴结复发率的有效控制,具有理论和临床实际工作上的依据。与此同时,食管癌三野清扫术也一直饱受质疑。

三野清扫术的生存优势疑是由更加准确分期所带来的。食管癌的三野清扫术能提供更加详尽的淋巴结转移情况。Ellis等[17]研究表明三野清扫术后至少30%的病例发生了分期上的偏移,这种偏移主要表现为从原来的Ⅲ期到Ⅳ期,也有部分病例直接从Ⅰ、Ⅱ期直接分到了Ⅳ期。很显然,这种分期上的偏移造成了三野清扫术后的分期生存率相比二野清扫术要更高。如Altorki[6]报道的食管癌二野清扫术后Ⅲ期患者5年生存率为34%,而三野清扫术后的Ⅲ期患者5年生存率为54%,这种生存率上的优势很大程度上是因为分期的偏移造成的,因为后者的Ⅲ期病例代表了一组“纯度”更高的病例,而前者还包括了一些生存率更低的Ⅳ期病例。正如Akiyama[2]发现的那样,三野清扫术后发现的隐性的颈部淋巴结转移率高达30%,这在某种程度上解释了三野清扫术后分期5年生存率要好于二野清扫术。虽然我们在Akiyama、lerut等多项研究中看到了食管癌三野清扫术的优势,但是至今我们依然缺乏大规模的、前瞻性的、严格设计的随机双盲临床试验以证明食管癌三野清扫术在生存率上的优势。Kang等[18]报道,一野、二野、三野淋巴结清扫术后的5年生存率分别为21.2%、36.3%和53.7%,其差异有统计学意义(P=0.019)。然而分层分析提示只有在N0病例中,扩大的淋巴结清扫术才显示出在生存率上的优势。这在一定程度上有力的提示了食管癌三野清扫术在生存上的获益主要来自于分期上的偏移。Hulscher[19]报道16例经食管裂孔食管癌切除和31例经胸腔食管癌切除者的5年生存率分别为29%和39%,但无显著差异。Junginger等[20]报道,与经膈肌裂孔食管癌切除术相比,经胸腔食管癌切除术仅仅在R0切除、N0或者N1但是清扫16个淋巴结以上的病例中获得生存上的优势。Yekebas等[21]的研究也提示了更大范围的淋巴结清扫术仅在N0的病例中体现出生存上的优势,而非全组病例。

三野清扫术的并发症发生率高,而且严重。食管癌三野清扫术后的并发症发生率高,而且后果严重,这也是它一直以来饱受诟病的原因之一,也是一直以来困扰胸外科医师的一大难题。根据绝大多数的文献报道,三野清扫术后主要的并发症是肺部并发症、喉返神经损伤导致的声带麻痹、心率失常及吻合口瘘发生率增高等。Akiyama等[2]报道的肺部并发症发生率为31.1%,术后30 d内病死率为2.2%。Lerut[5]报道的肺部并发症发生率为32.8%,心率失常发生率为10.9%,其次为吻合口瘘的发生率为4.2%,持续性的喉返神经损伤发生率为2.6%。Altorki等[6]报道肺部并发症发生率为26%,心脏并发症发生率为15%,吻合口瘘的发生率为11%,喉返神经麻痹发生率为8.75%(其中3例为短暂性,4例为持续性,但无病例行气管切开术)。外科手术范围的扩大,提高了肿瘤的局部控制情况,也带来更多的手术风险。尤其是其中的与外科术式明显相关的并发症,比如喉返神经麻痹和吻合瘘发生率的增高一直饱受争议。三野清扫术很重要的一点是要清扫上纵膈和颈部淋巴结,而该部位的手术非常容易造成喉返神经损伤,主要也跟该部位的解剖结构难以很好显露有关,需要外科医师熟悉该部位的解剖,并具有较高的手术技巧。总的来说,三野清扫术后的喉返神经麻痹发生率还是明显高于二野清扫术。Isono等[4]报道的日本全国的食管癌回顾调查研究也表明,与二野清扫术相比,三野清扫术后唯一增加的并发症来自喉返神经麻痹(20.3%比14.0%)。考虑到患者的发音、吞咽、呼吸功能受到影响,喉返神经麻痹带来长期的一系列问题严重影响了患者的生活质量。Kato等[11]报道三野清扫术后的吻合口瘘发生率为33.8%,二野清扫术后为23.3%。

寻找能从三野清扫术中获益的亚组人群。肿瘤癌累及的食管壁层次对治疗的决策非常重要。对局限在黏膜固有层的早期食管癌可以采取内镜治疗,也就不存在三野清扫的问题。但进展期食管癌,三野清扫术的可能获益亚组人群上存在诸多的争议。Akiyama等[2]的观点认为Ⅲ期、部分Ⅳ期的食管癌病例均能够从三野清扫术中获益。Johansson等[22]报道的T3N1病例(入组的条件是淋巴结清扫个数在20个以上),en-bloc切除的5年生存率为32%,而经食管裂孔切除为9%。虽然两者在淋巴结清扫数量上存在明显差距(52枚比29枚),但两者在受累的淋巴结个数上是相似的。这在某种程度上解释了更加扩大的淋巴结清扫术能带来生存上的优势,并非仅仅和分期偏移相关。这种生存上的获益在受累淋巴结个数9个以上的病例组中消失。这提示我们随着受累淋巴结个数的增多,远处转移率增加,更大范围的区域淋巴结清扫术不能提高这组患者的5年生存率。顾虑到食管癌三野清扫术可能带来的严重并发症,较好的策略是筛选出可能从三野清扫术中获益较大的患者。国内方文涛等[23]就提出术前颈部彩超检查以筛选出三野清扫术的候选病例,其中超声检查阴性的病例放弃三野清扫术。

提高手术技术和围手术期管理,减少并发症的发生。食管癌手术不仅操作复杂、并发症率发生高,围手术期管理也是一个难题。Altorki等[6]的研究中就非常重视患者的围手术期管理。术后24 h内患者送到重症监护病房(ICU)接受更严格的液体管理、机械通气等。他还非常重视呼吸道分泌物的管理,及时吸痰,保证两肺扩张,术后6~7 d患者服用钡剂后检查证实吻合口完整后给予经口进食。现在我们拥有更好的肠内外营养制剂、更好的监护措施,在部分患者,尤其是发生喉返神经麻痹的患者中,能够更好的防止误吸等并发症等的发生。

总之,食管癌三野清扫术作为一种重要的外科术式,有它存在的合理性。未来估计会有针对食管癌三野清扫术的大规模的前瞻性研究。随着近年来食管癌腔镜技术的发展,如果能把腔镜技术和三野清扫术的理念结合,应该是一个重要的方向。比较77例胸腔镜(video-assisted thoracic surgery,VATS)食管癌三野清扫术和传统后外侧开放手术,发现两者在清扫的淋巴结个数、出血量和围手术期并发症的发生率上均无显著差异,两者的3年和5年生存率也均无显著差异。当然,VATS用于食管癌的三野清扫术还处于探索阶段,有待进一步大规模的临床研究验证。虽然食管癌三野清扫术存在手术技术上的诸多困难,但只要合理选择病例,相信食管癌三野清扫术应该还是能得到更多的认可。

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