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综述:脑膜瘤的病理学、分子生物学及遗传学研究进展
Research Progress in Pathology,Molecular Genetics and Genetics of Meningioma
黄冠又 冯洁 郝淑煜 张俊廷
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作者单位:首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心
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中文摘要:脑膜瘤起源于脑膜及脑膜间隙的衍生物,大多来自蛛网膜帽细胞,是中枢神经系统最常见的肿瘤之一,占颅内原发肿瘤的13%~26%,仅次于胶质瘤,每年患病率约4.5/10万。脑膜瘤患病年龄多在70~80岁,女性患者多见,约是男性的2倍。在脊柱胸段的脑膜瘤患者中,女性发病率约为男性的10倍,而在不典型性和恶性脑膜瘤患者中,男性患病率高于女性。

随着现代神经外科技术的进步和发展,脑膜瘤手术效果不断提高,大部分患者得以治愈,但即使手术全切的恶性脑膜瘤复发率仍高达50%~80%,部分患者的中位生存时间低于2年[1]。

1 病因和组织学分级

脑膜瘤的病因目前尚不清楚,可能与一定的内环境改变或基因变异等多个因素相互作用有关,并非单一因素造成的。可能与颅脑外伤、放射性照射、乳腺癌、激素受体、家族史等因素有关[2]。

根据世界卫生组织(WHO)2007年病理分类[1],将脑膜瘤分为3种病理级别:良性(I级)、非典型性(II级)和恶性脑膜瘤(III级),而基于脑膜瘤的组织学表现,将脑膜瘤可分为16个亚型,与以往分级相比,最大变化在于:即使肿瘤病理表现为良性,但只要侵犯脑组织都应归于II级。

大部分脑膜瘤是良性(I级)的(约占80%),脑膜型、纤维型和移行型脑膜瘤是最常见的良性脑膜瘤。而脊索样变型、透明细胞型、非典型性和骨侵袭型脑膜瘤则归为II级。良性脑膜瘤也能侵袭硬脑膜、硬膜窦和颅骨,甚至侵犯颅底,眼眶或海绵窦,肿瘤性质虽然良性并且生长缓慢,但在复发率和病死率上却类似于非典型和恶性脑膜瘤[3]。 非典型性和恶性脑膜瘤占20%~35%,良性脑膜瘤全切后5年复发率约为5%,而非典型性脑膜瘤5年复发率则达40%,随访时间越长复发率越高。非典型脑膜瘤病理分级依据是有丝分裂增多(增殖指数≥4/10 HPF)以及满足以下至少3个特征[4]:细胞数增多、结构消失、核多形性、脑组织受侵犯、自发性坏死、有丝分裂指数和局部坏死。透明细胞型和脊索样变型脑膜瘤也具有较高复发率,这2类肿瘤也属于非典型性脑膜瘤,透明细胞型脑膜瘤较常见于脊髓和后颅窝,好发于青少年,而脊索样变型脑膜瘤则多见于幕上。虽然有关透明细胞型脑膜瘤的基因特征尚不清楚,但1种不平衡易位的染色体核型der(1)t(1;3)(p12-13;q11)已作为脊索样变型脑膜瘤的一类特异遗传学标记[5],但该基因靶点尚不清楚。

恶性脑膜瘤较少见,仅占1%~2%,但术后复发率却高达50%~80%,中位生存期小于2年[2]。组织学上恶性脑膜瘤具有显著的恶变性,有丝分裂指数高于20/10 HPF,某些恶性脑膜瘤在形态学上类似于肉瘤、癌和黑色素瘤,需利用免疫组织化学、电镜或遗传学研究证实。乳头样和杆状脑膜瘤是少见的恶性脑膜瘤,恶性度高,并有高复发率和广泛转移的特点。另外,一些肿瘤有膜表面抗原(EMA)的免疫反应、高扩增指数和孕激素受体缺乏的表现。

由于不同级别的脑膜瘤具有不同的生物学特性,因此,目前常用免疫组织化学方法来确定脑膜瘤的分级。例如,不同级别脑膜瘤中孕激素受体(PR)表达不同。脑膜瘤中PR表达率在56%~100%。免疫组织化学的另一重要作用是对脑膜瘤增殖指数进行评估,通过对Ki-67抗原的检测可了解恶性脑膜瘤的细胞增殖活性,对脑膜瘤的诊断治疗及预后评价有重要的参考价值。与Ki-67抗原相比,组蛋白-H3(phosphohistone-H3, PHH3)抗体是目前国外较常用的脑膜瘤增殖指数评估指标,PHH3抗体能在细胞周期的早期、中期、终期和末期检测核分裂。而且抗体只识别磷酸化的组蛋白H3,由于组蛋白在细胞凋亡时不发生磷酸化,所以,抗PPH3还可鉴别有丝分裂和细胞凋亡。Fukushima等[6]通过比较PPH3抗体免疫组化方法和HE染色法发现,与HE染色相比,使用PPH3抗体进行核分裂计数更准确。另外,国内陶英群等[7]利用生物芯片技术建立了脑膜瘤病理分级诊断的数学模型,为脑膜瘤不同的病理分级提供客观的诊断标准,为脑膜瘤的病理分级诊断提供了线索和依据。

2 分子生物学研究

脑膜瘤发生、发展的分子机制仍不清楚。目前,脑膜瘤相关的分子及分子机制的研究主要在下面几个方面。

2.1 生长因子类

血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A),也被称为血管渗透因子,是血管生成以及瘤周水肿形成的关键调节因素。VEGF-A能促进内皮细胞增殖,促进血管生成,增加血管内皮通透性。研究[8-9]表明脑膜瘤表达的VEGF-A水平与瘤周水肿的程度密切相关。VEGF-A的表达水平与脑膜瘤血管分布密切相关,但是,目前尚未证实VEGF表达水平、血管分布密度与脑膜瘤的组织学分级有关。尽管如此,VEGF-A在非典型和恶性脑膜瘤内的表达水平仍较高,而且VEGF-A能促进血管形成,表明VEGF-A可能与脑膜瘤血管重塑及血管再生有关。

血小板衍生生长因子(PDGF)B链基因(PDGF-B)是原癌基因c-sis的同源物,定位于22号染色体,在自分泌生长刺激以及许多肿瘤的发生及转移中均有表达。PDGF含有A、B2种亚基,可通过二硫键连接形成同二聚体PDGF-AA、PDGF-BB或异二聚体PDGF-AB。PDGF受体包括α和β亚基,α亚基与PDGF-A,PDGF-B均有较高亲和力,它们的mRNA均能在脑膜瘤中进行基因检测,而PDGFR-β受体仅与PDGF-BB结合,是PDGF-BB的特异性受体。PDGF-BB(包括少量的PDGF-AA)在异体脑膜瘤细胞中能刺激细胞生长以及促进细胞原癌基因c-fos的表达。

另外,一些生长因子的表达及相关受体可能与脑膜瘤发生及发展有关,如血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、白血病抑制因子(LIF)、白介素6(IL-6)、制癌蛋白M(OSM)以及内皮生长因子(EGF)。成纤维细胞生长因子家族(fibroblast growth factor,FGFs)是一种有丝分裂原和血管生成因子,其受体在脑膜瘤细胞中均有表达。除了正常脑组织和脑膜外,胰岛素样生长因子II(insulin-like growth factor-II,IGF-II)也能在脑膜瘤中表达,其受体也存在于肿瘤中,并且IGF-II与恶性脑膜瘤的侵袭生长密切相关。

2.2 激素类

激素的旁分泌和自分泌作用也能影响脑膜瘤的生长,脑膜瘤在女性多见的原因可能与雌激素和雌激素受体有关。女性患者在怀孕期和月经周期的黄体期 脑膜瘤生长速度较快,并且患乳腺癌的女性也常伴有脑膜瘤。免疫组织化学分析显示雌激素受体约在24.6%脑膜瘤中呈低表达,相反孕激素和雄激素受体则约在2/3的脑膜瘤中呈高表达,女性患者居多。虽然雄激素拮抗剂对脑膜瘤的生长影响尚不明确,但孕激素受体表达与脑膜瘤组织学分级有关,并且对脑膜瘤患者来说,孕激素受体的存在是个良好的预后因素。文献[10]报道,孕激素拮抗剂米非司酮(RU486)能够抑制脑膜瘤生长,延长患者生存期。非甾体激素受体在脑膜瘤中也能表达,包括生长激素,生长抑素和多巴胺受体。研究[11]表明生长激素受体拮抗剂培维索孟,生长抑素拮抗剂奥曲肽以及多巴胺受体拮抗剂溴麦角隐亭都有抑制脑膜瘤增殖的作用。

2.3 基质金属蛋白酶类

脑膜瘤的侵袭性生长与细胞外基质的降解密切相关,基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)与基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metallopmteinases,TIMP)在细胞外基质的重建以及促进肿瘤细胞转移过程中发挥重要作用。MMP是一类Zn2+依赖的蛋白水解酶,在胚胎发育、形态发生、组织重建及肿瘤侵袭和转移中发挥重要作用。MMP在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。TIMP是调节MMP活性的重要因子,也参与肿瘤的侵袭过程。目前已确认的MMP有20多种,在脑膜瘤中,目前对MMP-2和MMP-9研究较多。Nordqvist等[12]研究发现MMP-9在间变性脑膜瘤和恶性脑膜瘤中广泛表达,而MMP-2在不同病理分级的脑膜瘤中均有表达。Okada等[13]则报道MMP-9在良性和非典型脑膜瘤表达中无显著差异,而MMP-2仅在间变性和恶性脑膜瘤中表达。MMP-2和MMP-9在脑膜瘤中的表达不仅与脑膜瘤的恶性程度相关,而且与脑膜瘤的侵袭性密切相关。

3 分子遗传学研究

一些脑膜瘤的发生表现为家族性,与遗传因素相关。一些染色体的改变或基因突变导致了脑膜瘤的发生[14]。

3.1 NF2基因

NF2基因是肿瘤抑制基因“蛋白4.1”家族的一部分,定位于22号染色体,40%~70%散发脑膜瘤和大多数NF2基因相关的脑膜瘤在22q12.2染色体区段会发生等位基因杂合性缺失(loss of heterozygosity,LOH),多数NF2基因突变是小片段插入、缺失或是无义突变。 NF2基因编码的蛋白被命名为merlin或schwannomin。脑膜瘤中NF2基因启动子甲基化或是merlin蛋白水解可导致NF2基因选择性失活,NF2启动子甲基化在脑膜瘤中并不起主要作用。不同组织学分型的脑膜瘤具有遗传学差异[15]。NF2等位基因失活较少见于内皮型脑膜瘤,多见于移行型、纤维型、砂粒体型或分泌型脑膜瘤。内皮型脑膜瘤可能还有其他位于22号染色体外的候选基因。

3.2 DAL1基因

“蛋白4.1”家族DAL1基因表达定位于18号染色体,DAL1基因是脑膜瘤较常见的突变基因。DAL1蛋白缺失可见于60%的各级别的脑膜瘤中,可能与脑膜瘤发生有关。与DAL-1蛋白缺失表达相比,DAL1基因突变则较少见,在83例散发脑膜瘤中,仅3例出现DAL1基因突变[16]。有研究[17]表明DAL1基因突变或杂合性缺失在散发脑膜瘤和多发脑膜瘤中作用机制并不相同。Perry等[18]应用免疫组织化学方法发现在超过3/4的脑膜瘤中DAL1蛋白与NF2基因缺失关系密切,发现DAL1基因失活是缓慢过程,与良性和非典型性脑膜瘤相比,多存在于恶性脑膜瘤。

3.3 染色体改变

1p缺失是脑膜瘤较常见的基因突变,随着脑膜瘤病理级别增高,1p缺失率逐渐增高:I级1p缺失率是13%~26%,II级1p缺失率是40%~76%,III级1p缺失率高达70%~100%。并且1p缺失率与脑膜瘤复发有关。位于1p的一些基因已进行了筛选,发现CDKN2C(p18INK4c)、TP73、RAD54L和ALPL等与脑膜瘤相关。而这个候选抑癌基因TP73定位于1p36.32。在50例脑膜瘤[19]中,仅发现1例出现TP73基因突变,随着肿瘤级别的增加,TP73表达也随之增高,说明TP73具有潜在的癌基因作用。另外,脑膜瘤基因变异的积累是一个逐步恶变转移的过程,但具体机制仍需进一步研究。其他常染色体,如6q、10、14q和18q的缺失以及染色体1q、9q、12q、15q、17q和20q的结构重排都与非典型性和恶性脑膜瘤有关[19]。

近年来,脑膜瘤的基础研究取得了显著成绩,尤其在分子生物学及遗传学方面,但在脑膜瘤分子水平和基因水平上目前尚缺乏系统及综合性研究,异体实验和动物模型研究较少。因此,国内外学者未来的研究应该着重于脑膜瘤的基因定位,发现脑膜瘤的易感基因,针对相关基因进行广泛而深入的研究,进一步了解脑膜瘤发病机制,有效地将分子及遗传学研究成果向临床转化。

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