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综述:阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征肾脏损害及其机制研究进展
Research Advances of Renal Impairments and Its Mechanism in Obstructive Sleep Apnea/Hypopnea Syndrome Patients
邵川 隆玄 李善群
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作者单位:复旦大学附属中山医院肺科
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中文摘要:阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome,OSAHS)是最常见的睡眠呼吸障碍性疾病,是全球数百万人致残和致死的重要原因,已成为一个严重的公共健康问题[1]。OSAHS以反复的上气道阻塞为特征,引起夜间缺氧和胸腔内负压增加,日间嗜睡是其最主要的症状。它是很多系统性疾病,如心、脑、肺血管疾病、糖尿病和性功能障碍等的重要危险因素。慢性间歇低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)是OSAHS的一个重要的病理生理特点。肾脏是一个高血流量高灌注的脏器,对氧供给和氧张力的变化较为敏感,容易受到缺氧性损伤[2],是OSAHS患者受损害的重要靶器官之一。本文分析近些年OSAHS患者肾脏损害及其机制的研究进展。

1 OSAHS及其流行病学

OSAHS以睡眠期间反复出现上气道完全或部分塌陷为特点,起病隐匿,主要临床表现包括打鼾、睡眠时呼吸暂停、间断性觉醒以及日间嗜睡等。OSAHS的危险因素众多,包括:年龄、男性、肥胖、绝经、颅面部异常以及特异生活习惯,如吸烟和饮酒等。根据国际上多项流行病学研究[3]报道,具有日间嗜睡症状的OSAHS在成年男性患病率为3%~7%,女性患病率为2%~5%,在超重或肥胖患者、老年人群中,OSAHS患病率更高。我国香港地区流行病学研究[4]显示中年男性OSAHS患病率为4.1%,中年女性为2.1%。我国上海市流行病学调查显示30岁以上人群OSAHS患病率为3.62%[5]。OSAHS是众多疾病的独立危险因素,包括高血压病、心血管疾病、卒中、糖耐量异常等,是临床上致死和致残的重要原因之一[3]。此外OSAHS引起的日间嗜睡也是交通事故和工伤事故的危险因素。

2 OSAHS对肾脏的损害及其机制

已有较多研究关注接受血液透析的终末期肾脏疾病(endstage renal disease ,ESRD)患者合并的OSAHS。然而对于非ESRD患者中的OSAHS对肾脏的影响,目前知之甚少[6]。OSAHS患者存在夜间多尿和尿钠排泄增加。近些年的临床研究多集中于观察OSAHS对肾功能指标和尿蛋白分泌的影响。下面分别从OSAHS对肾滤过及重吸收、肾功能和尿蛋白的3个方面影响加以阐述。

2.1 OSAHS对肾滤过及重吸收的影响

影响肾小球滤过率(glomerularfilt ration rate,GFR)的因素包括有效滤过压、肾血浆流量、滤过系数等。肾小球有效滤过压=(肾小球毛细血管静水压+肾小囊胶体渗透压)-(血浆胶体渗透压+肾小囊静水压)。在超滤液形成过程中,血浆胶体渗透压不断升高,有效滤过压不断降低,当有效滤过压降为零时即为滤过平衡。肾血浆流量主要通过改变滤过平衡对GFR产生影响,当肾血浆流量增大时,滤过平衡靠近出球小动脉端,GFR增加,当肾血浆流量减少时,滤过平衡靠近入球小动脉端,GFR减少。肾小球滤过率与肾血浆流量的比值称为滤过分数(filtration fraction,FF)。

OSAHS患者存在肾灌注异常,有研究[7]发现OSAHS患者在持续气道正压(continuous positive airway pressure, CPAP)治疗前即使GFR在正常范围,肾血浆流量也显著低于正常对照,因此FF高于正常。CPAP治疗前FF值随着缺氧程度的增加而增加,而与年龄、体质量指数(body mass index,BMI)和血压无显著相关。该研究结果表明未经治疗的OSAHS患者存在肾小球高滤过状态。

既往研究证实OSAHS患者夜间尿量增多,尿钠浓度升高,且尿钠浓度与AHI、呼吸暂停指数(apnea index,AI)以及血氧饱和度低于90%的时间占总睡眠时间的百分比呈正相关。目前认为OSAHS患者夜间多尿和尿钠排泄增加主要与心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP)分泌增多有关。ANP是由心房肌细胞合成并释放的肽类激素,当心房壁受牵拉时心房肌细胞释放ANP。OSAHS患者ANP水平升高的可能机制包括:(1)OSAHS患者反复发生上气道阻塞而胸腹呼吸运动仍旧存在,使得胸腔内负压增大,牵动心房壁;(2)CIH导致低氧性肺血管收缩,肺循环压力升高,从而引起右心室后负荷增大,右心房压力增加;(3)胸腔内负压增大导致回心血量增多,右心容量负荷增加。分泌增多的ANP在肾脏通过以下几个方面起到排钠、排水作用:(1)通过cGMP依赖的蛋白激酶途径使血管平滑肌胞质钙离子浓度下降,使入球小动脉舒张,肾小球滤过率增大;(2)通过cGMP依赖的蛋白激酶途径使集合管上皮细胞管腔膜上的钠离子通道关闭,抑制Na+的重吸收;(3)抑制精氨酸加压素(AVP) 所致的远端小管对水的重吸收。

2.2 OSAHS对肾功能指标的影响

内生肌酐清除率是临床上常用的肾功能指标。Varun等[6]对91例肥胖成人进行的横断面研究发现OSAHS患者血清肌酐水平显著高于非OSAHS患者,相关分析显示经年龄和性别校正后血清肌酐和log,AHI呈正相关,多重线性回归分析证明血清肌酐与log(AHI)相关。

血清半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C(cystatin C,Cyst C)是一种由120个氨基酸残基构成的碱性非糖化蛋白质, 由机体有核细胞产生,生成速度稳定,不受其他因素如性别、年龄、肌肉、炎症等的干扰,能自由地被肾小球滤过,在近端肾小管上皮细胞被分解代谢,肾小管并不分泌,因而血Cyst C的浓度主要由GFR决定。当肾脏发生轻、中度损伤时,Cystatin C能够较血肌酐和内生肌酐清除率更早、更灵敏地反映肾小球滤过率的下降。

OSAHS引起肾功能损害的机制目前尚未阐明,有研究[6]推测其可能原因有交感神经活性增高导致的血管收缩、一氧化氮活性降低引起肾脏灌注突然波动导致缺血和缺氧、血管紧张素II活性增加导致高滤过、内皮细胞功能障碍导致的动脉粥样硬化和肾血管高压引起的肾小球肿大。

2.3 OSAHS对尿蛋白的影响

蛋白尿的出现表示已存在肾小球损伤,白蛋白尿则是一个更为敏感、早期的可以指示可逆的、功能性肾损伤的指标。尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)可以可靠地评估尿白蛋白分泌,同时也存在种族、年龄特异的UACR计算方法用于调整基础肌酐分泌的变异[8]。

对于OSAHS尿蛋白含量的研究结果不甚一致。早年的几项研究均未发现阳性结果,Iliescu 等[9]以尿蛋白肌酐比率(urine protein to creatinine ratio,PTCR)> 0.2 mg/mg定义为蛋白尿。他对224例患者的研究发现,OSAHS患者蛋白尿发生率为4.9%,非OSAHS患者蛋白尿发生率为3.7%,相对危险度为1.34。平均PTCR在OSAHS和非OSAHS患者间无显著差异。而OSAHS患者中PTCR与最低氧饱和度呈负相关,与氧饱和度<90%的持续时间和BMI呈正相关。说明临床上有意义的蛋白尿在OSAHS患者中并不常见,OSAHS和非OSAHS患者间蛋白尿的发生率和严重性无显著差异,但OSAHS严重性与尿蛋白分泌有较弱的相关性。Liam等[10]的研究也证实PTCR的中位水平在不同严重程度的OSAHS患者均<0.2。而单变量分析显示尿蛋白肌酐比值与觉醒指数显著相关,与BMI、AHI不相关。该研究认为临床上有意义的蛋白尿在OSAHS患者并不常见,肾病范围的蛋白尿不应归因于OSAHS。以上研究均不支持OSAHS患者肾小球滤过屏障受损,Patricia等[11]推测,如果OSAHS与蛋白尿相关,那么OSAHS的严重程度应该与蛋白尿的严重程度相关;另外考虑到OSAHS对全身血流动力学的短暂性作用也可能对肾脏产生影响,如果蛋白尿是由于OSAHS患者肾小球血流动力学的短暂性紊乱引起,而不是由结构性异常引起,那么夜间尿蛋白应该比日间更多。基于此假设,该研究小组对75例门诊OSAHS患者进行前瞻性研究,发现96%的患者夜间PTCR <0.2,89%的患者日间PTCR <0.2。无一例患者夜间PTCR>1.0。log(夜间PTCR)和log(AHI)之间以及log(日间PTCR)和log(AHI)之间均无相关性。日间和夜间平均log(PTCR)在不同严重程度的OSAHS患者之间均无显著差异。研究还发现虽然日间PTCR和夜间PTCR有较强的相关性,所有研究对象日间PTCR轻度但是显著高于夜间PTCR。这种现象在健康人群中已被发现并认为是由直立体位引起。在该研究人群中的这个发现更进一步验证了OSAHS患者无临床上有意义的蛋白尿,OSAHS患者的蛋白尿不能归因于睡眠呼吸暂停,睡眠呼吸障碍本身对尿蛋白分泌没有瞬时性的作用。

近些年来也有若干研究提示OSAHS患者存在尿蛋白异常。Jyoti等[12]的蛋白质组学研究提示儿童OSAHS患者肾小球的蛋白通透性异常。尿白蛋白分泌(urinary albumin excretion,UAE)与氧饱和度<90%的持续时间和BMI呈正相关。回归分析显示氧饱和度<90%的持续时间是UAE独立于年龄和BMI的危险因素。研究结果表明少量UAE独立于年龄和BMI,与非高血压病和(或)/非糖尿病的OSAHS相关。Michael等[8]的研究入选496例成人,调整后的线性混合模型分析显示AHI分类与调整后的白蛋白肌酐比值(adjusted albumin-to-creatinine ratio,aACR)显著相关,AHI≥30组aACR水平最高。说明OSAHS与尿白蛋白分泌增加显著相关,尤其在重度OSAHS患者。Costas等[13]的横断面研究入选62例未经治疗的高血压病合并OSAHS患者和70例高血压病不合并OSAHS患者,发现合并OSAHS患者的蛋白尿比不合并OSAHS的患者高57%,在整个研究群体中,log10(UACR)与log10(AHI)、24 h脉压、夜间脉压呈正相关,与夜间最低氧饱和度呈负相关。在多元线性回归模型中,AHI和24 h脉压是UACR的独立预测指标。OSAHS使UACR水平增高的一个可能解释是OSAHS相关的病理生理过程(间歇低氧、交感神经兴奋性增加)通过激活多种促炎途径导致肾小球内皮细胞功能障碍[8]。

我们认为造成上述研究报道结果差异的原因可能与试验设计、患者临床特点和用药情况、入选和排除标准、样本量、标本留取和检测方法以及其他难以控制的混杂因素有关。由于OSAHS的危险因素肥胖以及OSAHS患者容易合并发生高血压病都是引起蛋白尿的危险因素,且患者用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂等因素会对尿蛋白产生影响,无疑给研究设计和不同研究之间的比较带来困难。

3 CIH动物模型中的肾损害

OSAHS的病理生理学改变包括CIH、高碳酸血症、睡眠片段化以及胸腔内负压增加等。CIH是指反复的缺氧片段之间间隔正常供氧,是由OSAHS夜间睡眠期间反复发生上气道完全或不完全阻塞引起的,是OSAHS引起其他多器官和系统异常的主要原因。目前已有很多动物模型用于研究CIH对机体的多种影响,并且发现CIH可导致多种心血管、神经认知以及代谢功能的异常[14],但关于CIH对肾脏影响的研究甚少。

4 OSAHS干预减轻肾损害

对OSAHS肾脏损害的防治需要多方面综合考虑,包括纠正OSAHS、减少尿蛋白、控制血压等[6]。持续气道正压(CPAP)是目前中重度OSAHS患者的首选治疗方法,它的原理是在咽喉部打开气道,从而起到类似气动夹板的作用。CPAP治疗可降低OSAHS相关的高血压、减轻全身性炎性反应和胰岛素抵抗。

5 展 望

随着肥胖症的日益增多,OSAHS及其并发症在不远的将来会变得越来越普遍。在过去的10多年中,我们对OSAHS的防治意识及诊治水平已有较大的提高,然而对于OSAHS的发病机制和导致多器官损害的具体分子机制仍然知之甚少。临床研究提示OSAHS患者肾脏功能存在多种异常,但对其机制研究相对较少,今后需要更多的基础研究来阐明OSAHS肾脏损害的分子机制,从而为临床上有效防治OSAHS患者肾损害提供思路。

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