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专家论坛:肝硬化患者合并自发性细菌性腹膜炎的防治
Progress in the Prevention and Therapy of Spontaneous Bacterial Peritonitis in Patients with Liver Cirrhosis
张文瑾 范振平
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作者单位:解放军302医院军人肝病诊疗中心
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中文摘要:自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)是指腹腔内无原发感染病灶和脏器损伤而出现的急性或亚急性细菌性腹膜炎。它是肝硬化的严重并发症之一,也是肝功能失代偿的重要标志。SBP多见于肝硬化腹水的患者,也可见于重症肝炎或其他原因致终末期肝病的患者。SBP不仅会使原发的肝脏疾病迅速恶化,还会导致肝性脑病和肝肾综合征,其病死率高达48%~57%[1]。因此,对于肝硬化腹水的患者早期诊断、治疗和预防SBP至关重要。

1 SBP的临床诊断

目前大多数国家的指南认为SBP诊断包括:(1)病史、症状和(或)体征:不同程度的发热、寒战、腹痛、腹泻、腹胀、腹水不退、腹部压痛或反跳痛等;(2)腹水细菌培养阳性;(3)腹水多形核白细胞(polymorphonuclear leukocyte,PMN)计数≥0.25×109/L;(4)排除继发性感染,并除外血性、结核性及癌性腹水者。其中(2)、(3)是主要诊断依据[2]。此外还有外周血白细胞计数、血细菌培养、腹水的pH值、血清与腹水的白蛋白比值、腹水中乳酸脱氢酶含量等都对SBP的诊断有帮助。近年来,一些新的技术应用于SBP的诊断,其中,最为简便的是将尿液分析的试纸用于腹水分析,此试纸通过检测标本中白细胞酯酶而间接反映标本中白细胞数量,可在床旁操作,测试后1~2 min即可得到结果[2-3]。但该试纸检测的敏感性低,特别是对中性粒细胞计数低的SBP患者假阴性率高。因此,最新的欧洲肝病学会(EASL)指南已经不推荐其用于SBP的快速诊断[4]。

2 SBP的治疗

应用大剂量头孢菌素,尤其是第3代头孢菌素治疗SBP有很好的效果[5]。但是近年来革兰阳性菌感染越来越多,且耐药菌株逐渐增加,这加大了治疗SBP的难度。

2.1 预防性治疗

肝硬化腹水的患者极易并发SBP,也很容易并发肝肾综合征、肝性脑病。腹水是细菌生长的良好培养基,它促使细菌在腹腔内大量繁殖。因此,迅速消除腹水,是防治SBP的关键。

2.1.1 腹水的处理

对于轻、中度的腹水,首先应给予低钠饮食,钠的摄取量为2~3 g/d,并给予低剂量的螺内酯(50~100 mg/d),同时每天监测体质量,每周检测尿钠。不伴有水肿的患者,体质量每天下降300~500 g或出入量对比超700 mL为好,如果伴有水肿,最好保持体质量每天下降800~1 000 g。也可以联合应用呋塞米,20~40 mg/d。而对于大量腹水的患者,应该酌情放腹水,同时大剂量补充白蛋白,每放1 L腹水,应补充6~8 g白蛋白,放腹水后再给予大剂量的利尿剂[1]。另外,经颈内静脉肝内门体静脉分流术在难治性腹水的治疗中也有很大的作用。

2.1.2 预防肝硬化患者并发SBP

我国为乙型肝炎的高发区,乙肝肝硬化的患病率高。乙肝肝硬化并发SBP的危险因素包括老年人、Child-Pugh分级C级、严重低白蛋白血症、脾脏肿大、门脉主干增宽、高胆红素血症。因此,对于这类高危人群,更需提高警惕,必要时需采取相应的预防监控措施,如积极改善肝功能,降低门静脉压以及必要时予抗生素预防感染等。

2.1.3 预防性治疗

预防和纠正肠道菌群紊乱、加强肠道营养支持、增强机体免疫功能等都能有效防治肠道细菌移位,达到降低SBP发生的目的。可选用肠道益生菌,如乳酸杆菌、双歧杆菌等抑制肠道有害菌群,避免肠道微生物移行造成不良的后果。

既往认为,预防性应用诺氟沙星可降低SBP的发生率。但随着抗生素广泛应用于肝硬化患者,可能会增加肝硬化合并SBP病原菌的耐药性,给治疗带来困难。由于病菌对常用的抗生素耐药增加,临床上被迫应用新的、更昂贵的抗生素。因此,不主张对所有肝硬化腹水患者均预防性应用抗生素。抗生素的预防性应用仅限于[2]:(1)并发上消化道出血的患者。此类患者不论有无腹水,在出血的最初几天都有严重细菌感染的危险,包括发生SBP;(2)既往多次发生SBP者。这类患者1年内再次发生SBP的几率是40%~70%,给予预防性应用抗生素,可减少SBP的发生率,并改善其预后。

2.2 经验性治疗

对于确诊或疑诊SBP的患者应立即予经验性抗菌治疗,而不需要等待腹水培养和体外药敏试验结果,治疗5~7 d,然后复查腹水中的PMN计数再决定何时停药。

抗菌治疗应遵循早期、足量、联合、广谱、避免肝肾毒性的原则。由于肠杆菌科细菌目前仍是SBP的主要致病菌,第3代头孢菌素因对革兰阴性菌作用强,不良反应少,肝肾毒性低,一般作为首选的经验性用药。较常用的是头孢曲松、头孢哌酮,其他第3代头孢菌素如头孢噻肟、头孢他定等也可选用。现在,而产ESBL的肠杆菌科细菌(主要是大肠杆菌)所占比例有逐渐增多的趋势,因此,当严重感染应用第3代头孢菌素的治疗效果不佳时,应考虑产ESBL细菌感染,则需应用碳青霉烯类抗生素治疗。对于经上述治疗后疗效仍然不佳的SBP患者,还应考虑是否是高度耐药的粪肠球菌或表皮葡萄球菌感染,此时可选用多肽类抗生素治疗,但在治疗过程中应注意监测患者的肾功能(尤其是接受万古霉素或去甲万古霉素者)。β内酰胺类抗生素与β内酰胺酶抑制剂组成的复合制剂,如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦等治疗SBP亦有较好疗效。对头孢菌素过敏或非医院获得性SBP患者,如无肾功能损害、肝性脑病等并发症,可选用喹诺酮类抗生素,如环丙沙星、莫西沙星。

抗生素治疗的疗程一般为2周,并发感染性休克者,剂量应加大,且可联合应用2种以上药物,疗程应适当延长,但需注意药物的不良反应和二重感染。近年来,也有不少学者建议可将抗生素治疗的疗程缩短至5~10 d。一般以患者临床症状、体征及腹水PMN计数、细菌培养结果作为疗效考核指标,用药至全身和局部感染症状、体征消失,腹水PMN计数< 0.25×109/L,腹水细菌培养结果转阴。建议在抗菌治疗2 d后复查腹水PMN计数,并与治疗前的检测结果作比较,以评价疗效,尽早发现治疗失败者(PMN计数较治疗前减少幅度< 25%),以便及时更换抗生素[6]。另外,对重度感染者直接少量多次放出炎性腹水,也是控制感染,减轻损害的较实用手段。

2.3 决定性治疗

经验性治疗虽然是当前的常选治疗方法,但是存在一定的盲目性。腹水细菌培养有助于确诊和指导抗生素的应用。一旦获得腹水细菌培养结果后,即应根据细菌对抗生素的敏感性,尽量选择敏感的窄谱抗生素。由于腹水细菌培养阳性率低,腹水细菌培养结果阴性不能排除SBP,这时应该予经验性抗生素治疗的同时反复进行腹水细菌培养,以期明确病原菌。

从肝硬化或者慢性重型肝炎并发自发性细菌性腹膜炎的患者中腹水培养分离到的致病菌,多数为革兰阴性菌,主要为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,此外,还有革兰阳性菌,主要是葡萄球菌、粪肠球菌及屎肠球菌等[7]。多数细菌对常用抗生素已有较高耐药性,提示临床要合理应用抗生素,减少耐药发生。有药敏试验结果提示碳青霉烯类抗生素及头孢哌酮舒巴坦对大肠埃希菌耐药菌敏感率为100%。碳青霉烯类对革兰阴性菌敏感性高,杀菌释放的内毒素少,对机体损害小,的确有其优势。但因价格昂贵,且因系广谱抗生素,易致菌群紊乱、二重感染,一般在第3代头孢菌素及喹诺酮类治疗效果不佳时可考虑应用。以肠球菌为主的革兰阳性球菌感染亦应越来越引起临床重视,尤其是粪肠球菌和屎肠球菌。近期细菌性耐药检测网报告,它们对苯唑西林、利福平、青霉素、红霉素及左氧氟沙星等的敏感率均较低,但对万古霉素、替考拉宁仍保持高敏感率。目前,葡萄球菌属中均未发现万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药的菌株。

2.4 其他治疗

在抗感染治疗的同时,还应积极治疗原发病,并给予支持治疗,预防肝肾综合征和肝性脑病,提高SBP患者生存率。

SBP患者的预后较差,在发生SBP后1年和2年的生存率分别仅为30%~50%和25%~30%,因此,部分患者在SBP治愈后可考虑尽早接受肝脏移植手术[8]。

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