网络编辑平台

编辑出版

《中国临床医学》编辑部

  地址:上海市枫林路179号18号楼501室

  邮编:200032

  电话:021-60267570

  邮箱:(1)zglcyx@126.com; (2)zglcyxfb@126.com

作者园地

在线调查

您喜欢的投稿方式调查


相关下载

您所在位置:首页->过刊浏览->第18卷第4期


综述:CD44v6与肝细胞癌转移的关系
Advances in Adhesion Molecules CD44v6 and Hepatocellular Carcinoma Metastasis
陈冰琳 郭坤 刘银坤
点击:1834次 下载:0次
作者单位:复旦大学附属中山医院肝癌研究所
中文关键字:
英文关键字:
中文摘要:1991年Günthert等[1]采用针对大鼠转移性胰腺癌细胞表面糖蛋白的一种单抗,其相关抗原的cDNA序列与CD44同源,后证实为CD44v6,将这种单抗与肿瘤细胞同时注入裸鼠体内,可延缓甚至完全阻断其淋巴结和肺转移灶形成。他们最早提出了CD44v6与肿瘤转移相关,而1998年李祖国等[2]首次证明在肝细胞癌(HCC)细胞中CD44v6可能通过细胞内羧基端结构影响细胞内骨架蛋白的构象和分布,从而影响肿瘤细胞的运动能力,促进肿瘤转移的发生。在细胞恶性转化过程中细胞表面黏附分子CD44v6的结构和功能均发生显著变化,影响肝癌细胞侵袭、转移行为。

1 CD44v6结构和功能

1.1 CD44v6基因

1989年Stamenkovic首次克隆了CD44 cDNA基因片段。人类CD44基因包括组成型外显子及10个V区变异型外显子,在基因转录过程中第6号变异型外显子被插入到mRNA中形成CD44v6。变异外显子的特殊表达改变了细胞的理化特性,CD44v6的黏附能力大为增强。

1.2 CD44v6蛋白的主要功能

CD44是一组细胞表面跨膜糖蛋白黏附分子,包括CD44v3、CD44v5、CD44v6、CD44v9等, 主要参与细胞与细胞、细胞与基质之间特异性黏附作用,还可介导肿瘤细胞迁移、侵袭、并且是跨细胞信号转导的重要环节。CD44基因编码合成的CD44v6可能保留了CD44的生物学功能,新插入的片段可能产生某些新的生物学功能。插入的片段也可能导致原有的CD44发生空间结构的变化,从而破坏了CD44在细胞与细胞间及细胞与基质间相互作用过程中所起的作用,发挥一种“配体介导的多效性作用”。

CD44v6是一类具有高度异质性的单链细胞膜表面糖蛋白黏附分子,参与肿瘤细胞黏附及迁移等一系列功能活动,并能介导淋巴细胞归巢,它在肿瘤中有特殊表达,与多种恶性肿瘤的转移有关[3]。CD44v6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞的“伪装”,逃避人体免疫系统的识别和杀伤,更易进人淋巴结形成转移[4]。

2 CD44v6与HCC转移

首次发现CD44参与肿瘤转移过程是在鼠的高度转移性的胰腺癌细胞系(BSp73ASML)中鉴定出CD44 v4~v7,将此变异体转染至无转移性的邻近细胞株BSp73AS并注射同源小鼠后获得了转移特性[1],而CD44v6抗体能够阻止这些细胞株的转移特性[5]。

CD44v6表达上调与HCC临床侵袭行为及高的肿瘤病理分级(HCC低分化)、患者生存期缩短相关,可以预测HCC[5]。其可能的机制是:当肿瘤细胞由原发部位脱落并转移到机体其他部位时,CD44v6可能促进肿瘤细胞与血管或淋巴管内皮细胞黏附、肿瘤细胞与基膜黏附及肿瘤细胞穿破基膜与器官或组织细胞黏附。检测CD44v6 mRNA有助于了解HCC肿瘤侵袭和转移[6]。CD44v6有望成为判断HCC生物学特征及预后的新指标之一。但有报道[7]CD44跟生存、转移潜能无关,HCC中CD44H的表达和血管侵犯相关,但其表达和DNA倍体模式均不能预测HCC患者预后[8]。

3 与转移相关的CD44受体功能

3.1 透明质酸(HA)

HA是CD44的主要受体,是和转移相关的CD44的第1受体。但是很多研究数据相互矛盾。前列腺癌细胞BSp73AS转染CD44 v4-v7后获得了转移潜能是HA和CD44相互作用促进肿瘤发展的例子[1];而相同的细胞转染了透明质酸酶表达载体以后,HA被肿瘤细胞分泌降解,细胞转染后的转移能力没有变化[9]。

乳腺癌细胞TA3的实验也证实了HA在肿瘤侵袭中的作用。用CD44胞外域(可溶性CD44,sCD44)表达载体并转染鼠科动物的细胞(TA3sCD44),转染细胞局部释放的sCD44抑制了内源性细胞表面的CD44与HA连接,内化HA以及介导细胞侵袭。TA3细胞注射到鼠后都会黏附于肺内皮并渗透到间质间隙,导致大量的肺转移,而TA3sCD44仅诱导少量肿瘤或者根本未诱导肿瘤。尽管TA3可增殖并形成簇,但TA3sCD44细胞依然会凋亡。这说明CD44与HA的结合可以通过抑制凋亡而参与转移。TA3细胞中,HA与配体CD44结合诱导了CD44帽化,CD44-HA是基质金属蛋白酶(MMP)9结合细胞及激发MMP9活性所必需[10]。MMP9可使胶原蛋白Ⅳ降解、侵袭[11]。另外MMP9在细胞表面被捕获必需潜在的转化生长因子(TGF)-β的成熟,TGF-β的激活同时又引发了肿瘤的新生血管生成。TA3细胞诱导MMP9帽化的最重要的事件是CD44和HA形成聚簇。但是CD44聚簇也能由CD44v糖基化作用形成[12]。所以即使无HA,侵袭和转移也能被CD44v激发。

在体外实验中,结肠癌细胞侵袭人工基底膜是由HA和CD44的连接和细胞周围区域HA的聚集决定的[13]。构建并转染针对人的HA合成的2~3个酶(HAS2和HAS3)的反义核酸可以抑制细胞侵袭、转移;抑制HA-CD44相互作用的CD44抗体也能阻止细胞转移、侵袭基底膜。用同样的细胞系引入反义构建的针对人膀胱癌细胞的HAS1能减少细胞生长、诱导凋亡[14]。在异种移植研究中,转染了HAS1-反义核酸的肿瘤比对照载体的细胞及过表达HAS1的细胞生长慢,且很少有血管形成。

HA连接的蛋白中常见B(X7)B基序。Xu等[15]合成了包含3个此类结构域(命名为BH-P)的42个氨基酸肽,鸡胚胎CAM试验,人黑色素瘤细胞MDA-435、B16或者人膀胱癌细胞TSU用于裸鼠异种移植模型,研究结果均证实BH-P抑制体内肿瘤生长。可能通过激活凋亡途径的关键分子,例如caspase-8、caspase-3或PARP,获得抗癌活性。

3.2 OPN和CD44联合促进细胞运动和趋化性

除了HA外,CD44还有其他相互作用的配体,如胶原、纤连蛋白、纤维蛋白原、层黏连蛋白、软骨素、MAdCAM、serglycin/gp600、主要组织相容性复合体II类恒定链、L/E-选择素和OPN[16]。其中OPN最引人注目。OPN能特异结合CD44v6,而不是含有RGD序列的CD44s。CD44与OPN的连接具有β1-整合素依赖性,能够加强细胞运动及趋化性[17];含有167~210个氨基酸残基的5 kD的OPN片段(OPN-5 kDa)可以诱导HCC的体外侵袭,这种侵袭能够被抗CD44的抗体抑制[18]。从“OPN-5 kDa”获取的更小的肽段也能阻挡“OPN-5 kDa”诱导的侵袭,表明了针对OPN防治HCC转移的可能性。

3.3 CD44糖基化

Teriete等[19]使用X线结晶学和NMR光谱学发现:CD44关键N-糖基化位点的变化可改变HA与CD44蛋白的亲和力及活性,但具体机制未明。

CD44v的N-聚糖与癌症的特异性和转移相关。如其选择性聚糖配体sialy-LewisA(sLeA)和sialy-LewisX(sLeX),可与血管内皮细胞的选凝素相互作用促进血行转移。已知肿瘤细胞中的CD44s和CD44v等和血管床上的HA连接,依此推断血行转移中CD44s和CD44v也等强地和血管床上的HA连接[20]。但是临床证明是CD44v而不是CD44s的表达,和血行转移密切相关,具体机制未明。CD44v的sLeA和sLeX的聚糖在细胞黏附中有双重功能[21],既可连接HA也能把血管选凝素作为配体[22],故能解释CD44s拥有更少的O-糖基化位点,及CD44v更倾向于和临床血行转移密切相关。癌细胞迁移后CD44v携带的sLeA和sLeX聚糖结构在MMPs作用下被释放。在癌症患者血清中能检测到被sLe A/X修饰的CD44v的升高[21]。

3.4 以CD44为靶点的肿瘤转移治疗

鉴于HA可以选择性结合CD44受体,Meléndez-Alafort等[23]用188Re靶标HA,并评估其能否作为放射性核素靶向治疗药物。结果发现188Re-HA复合物显示出良好的稳定性、药代动力学和剂量测定特点,可作为肝癌放射性治疗的新药剂。

IL-2疗法可抑制HCC细胞的侵袭和转移潜能。荧光—激活细胞分类器检测发现:IL-2治疗加强HCC细胞系中的CD(44)抑制[24]。华海清等[25]发现注射三氧化二砷(ATI)可有效抑制SMMC-7721细胞在纤连蛋白上的运动和迁移,降低肿瘤细胞中的CD44。说明ATI可以抵制肝癌细胞黏附和侵袭,其机制可能跟ATI降低肿瘤细胞中CD44、MMP-2的表达有关。由于HCC样本中CD44表达升高和miR-199a-3p表达降低有相关性,故用miR-199a-3p选择性杀伤CD44阳性的HCC也可作为一个有用的治疗手段[26]。

作为理想的抗癌靶点,CD44v6指标在鼠胰腺癌转移中发挥作用,在人类肿瘤中过多提到其和肿瘤发展相关。在鳞状细胞癌中多次检测到的CD44v6[27]被选作适宜的治疗方式。99Tcm标记的高亲和鼠抗-CD44v6抗体被首次用在头颈部鳞癌治疗中,临床 Ⅰ 期研究[28]发现此标记多抗在头颈部鳞癌中特异表达。放射性核素标记的CD44v6抗体在高放射剂量水平使用时有很理想的抗癌效果,且毒性很低[29]。

英文摘要:
读者评论

      读者ID: 密码:   
我要评论:
主办单位:复旦大学附属中山医院
联系地址:上海市枫林路179号18号楼501室 邮编:200032
联系电话:021-60267570 E-Mail:(1)zglcyx@126.com; (2)zglcyxfb@126.com
版权所有©2009-2010 《中国临床医学》杂志编辑部 沪ICP备1103249号
本系统由北京菲斯特诺科技有限公司设计开发
您是本站第1269977名访问者