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综述:卵巢上皮性癌免疫治疗研究现状
Research of Immunotherapy in Epithelial Ovarian Cancer
赵辉 孔为民
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作者单位:首都医科大学附属北京妇产医院妇科肿瘤科
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在女性生殖道肿瘤中,卵巢癌患病率位居第3位,且病死率最高。即使行理想的肿瘤减灭术以及规范的化疗方案,晚期卵巢癌患者生存率仍然很低。因此,寻找有效的卵巢癌治疗方法是许多学者的研究目标。包括卵巢癌在内的许多种恶性肿瘤、均已被证明具有免疫原性。一些抗肿瘤因子与癌症有关联的最有力证据是通过对卵巢癌的研究被发现的。近20多年来进行了许多有关卵巢癌免疫治疗的临床试验,但结论却不尽明确。

1 卵巢癌免疫治疗可行性的探索

1.1 恶性肿瘤免疫治疗的历史回顾

所谓免疫力就是识别抗原并引发免疫反应的能力。众所周知,传统的疫苗可以非常有效地预防传染病。1893年,William Coley发现在某些肿瘤患者中,因为细菌的感染而使肿瘤病变减轻,从而开始应用细菌提取物治疗肿瘤患者。Paul Ehrlich在100多年前曾提出“免疫监视”理论,而现在,这一概念正在逐渐被另一种更为强调癌症与免疫系统相互作用的动态过程的概念所替代,有人称之为 “免疫编辑”。通常,癌症免疫编辑可分3个阶段:消除,均衡和逃逸。由此也可以看出肿瘤细胞与宿主免疫系统之间的相互作用是动态发展的过程。目前,人类的肿瘤抗原可分为以下几类:分化抗原、过表达/放大抗原、突变抗原、睾丸癌抗原、胚胎抗原和病毒抗原[1]。截至目前,已经超过1 000种人肿瘤抗原进入人类肿瘤免疫数据库。

1.2 机体对卵巢癌细胞有免疫监视作用的临床证据

免疫监视作用存在的最早证据是针对卵巢癌的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TILs),这些细胞与患者预后密切相关。Sato等[2]对117例上皮性卵巢癌患者的TILs进行免疫组织化学分析发现上皮内CD8+ T细胞出现频率高的患者有更长的生存时间。此外,不同亚组比较,上皮内CD8+/CD4+ TIL比例高者中位生存时间也相对延长。这些数据表明,CD4+ TILs削弱了CD8+ TIL的利好作用,而CD4+ TILs的这种对预后的不利影响,被认为是由于叉状头转录调节因子(FOXP3)标记的CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+CD25+FOXP3+ Treg)所造成。不同的CD8+/ Treg 比例也会影响预后,比例高者中位生存时间58个月,而比例低者仅为23个月。这些证据表明,肿瘤内的CD4+CD25+FOXP3+ Treg系统可能会抑制抗肿瘤免疫。Tomová等[3]对116例上皮性卵巢癌患者的研究表明CD3+ TILs数多的患者生存时间延长(60个月比29个月,P<0.0001)。

这些研究结果表明对卵巢癌的免疫反应是一个影响预后的重要和独立的因素,同时也提示抗卵巢癌的免疫反应确实有可能导致临床结果的改善。

2 卵巢癌的免疫治疗策略

目前卵巢癌的免疫治疗方法不仅包括抗体治疗(如针对CA125和独特型抗体)和细胞因子(如干扰素γ和IL- 2)治疗,还包括肿瘤细胞疫苗、肽疫苗、树突状细胞疫苗和热休克蛋白(HSP)疫苗诱发的主动免疫。现在,化学免疫治疗正在逐步为人们所重视。这些模式正处于临床研究的不同阶段,尚未形成治疗标准方案。

2.1 针对卵巢癌的疫苗

2.1.1 肿瘤细胞疫苗

肿瘤细胞疫苗是最早应用的肿瘤抗原,用肿瘤细胞制备疫苗的优势是其可以含有大量肿瘤相关抗原。但是,整个肿瘤细胞却由于缺乏免疫信号而免疫原性较弱。为了提高免疫原性,肿瘤细胞疫苗必须与特定辅助制剂关联。研究人员试图通过转换粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,GM-CSF)到肿瘤细胞内而修饰肿瘤细胞疫苗。 Nemunaitis等[4]进行了针对早期以及晚期非小细胞肺癌患者的I / II期临床研究。67例患者产生疫苗而43例成功接种。接受疫苗接种的患者分泌GM - CSF高者其生存时间显著提高(中位生存时间为17个月比7个月,P=0.028)。

2.1.2 肽疫苗 肽抗原具有易生产、稳定性好等特点。肽疫苗可以通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)从而使卵巢癌肿瘤细胞生长受限[5]。然而,肽疫苗的免疫原性较弱且需要和GM-CSF等佐剂同时应用。

NY-ESO-1抗原是一种很有前景的睾丸癌抗原(CT),超过40%晚期卵巢癌患者可以表现出该抗原。Diefenbach等[6]进行的I期试验研究用以评估对高缓解风险的卵巢癌患者接种HLA-A0201限制性NY-ESO-1b肽抗原的效果,结果显示NY-ESO-1肽抗原疫苗是安全的,并且在NY-ESO-1阳性和阴性患者中均有特异性细胞免疫。

Speetjens等[7]用合成的P53 多肽混合物免疫结直肠癌患者并检测其有效性。结果在10 例免疫的患者中9 例产生了P53 特异性的T 细胞反应。其中6 例患者的T 细胞特异的活性持续了6 个月。

2.1.3 树突状细胞疫苗

树突状细胞(DC)是主要的专职抗原提呈细胞,能够通过抗原交叉呈递和T细胞的交叉启动来控制对外源性抗原的初级和次级免疫反应。树突细胞在建立抗肿瘤免疫及自身免疫中也同样起着重要的作用,而这2种免疫都是通过打破免疫耐受而产生的自身免疫反应[8]。正因为树突细胞具有产生抗原特异性抗肿瘤免疫的潜能,所以许多临床试验都是利用树突细胞疫苗对癌症进行免疫治疗。

为了激活T 细胞, DC 除了向T细胞提供MHC/ 肽复合物的第1信号以外, 还需提供第2信号。一些细胞因子,如GM-CSF、干扰素γ(IFN-γ)等可以上调DC 表面分子B7-1、B7-2 的表达;白细胞介素10(IL-10)、转化生长因子α(TGF-α )等则下调其表达。白细胞介素12(IL-12) 或IFN-γ可使DC 在激活T细胞时向Th1细胞分化,产生有效的CTL应答。将编码IL-12 的基因转染DC, 使DC 高水平表达具有生物活性的IL-12, 于肿瘤内注射此种DC可显著促进特异性Th1 细胞的极化反应, 并能使弱免疫原性的肿瘤逐渐消退。白细胞介素18(IL-18) 也是一种Th1 极化细胞因子, 它同时能诱导自然杀伤细胞(NK) 和T 细胞产生高水平的IFN-γ。用IL-18 修饰DC, DC表面的组织相容抗原复合物(histocompatibility complex antigens,MHC)和共刺激分子的表达水平均显著增加, 体外混合淋巴细胞反应证明, 该DC疫苗有强大的激活T细胞的能力, 可以用于癌症患者的治疗[9]。

树突细胞疫苗因其耐受性好而被广泛认可,Peethambaram 等[10]应用HER-2/neu- 或 MUC1基因转导的多肽激活树突细胞用以治疗难治性及复发性卵巢癌患者。在18例接种疫苗患者中,2例到第48周仍然病情稳定,而且大部分患者(94.7%)出现的与治疗相关的不良反应为I~II级。

2.1.4 热休克蛋白(HSP)疫苗

热休克蛋白在蛋白质折叠中起着重要作用。如果从肿瘤细胞分离出哺乳动物的热休克蛋白,如gp96、HSP90、HSP 70、钙网蛋白、HSP110、grp170,则可诱导肿瘤特异性免疫。在黑色素瘤、肾细胞癌、慢性粒细胞性白血病等疾病的人体临床试验结果与小鼠试验结果相一致[11-12]。与T 和B 淋巴细胞不同,NK 细胞表面不表达特异性抗原识别受体,且对自身正常细胞无杀伤作用,但可通过独特的机制选择性识别和杀伤某些特定靶细胞。其功能主要依赖NK 细胞表达多种可与MHC 或非MHC类配体结合的受体,传递抑制或激活信号,调节NK细胞活性。因此,NK 细胞表面受体在NK 细胞抗肿瘤效应中起重要作用。体外实验和动物体内研究均表明,NK 细胞能消除肿瘤细胞且临床试验也说明其有疗效[13]。

2.2 细胞因子治疗

外源性细胞因子能提供免疫调节,以最大限度地诱导、扩增在接种部位微环境中的免疫效应。细胞因子和化疗药物的混合制剂已经用于对卵巢癌疗效的测试。Schmeler等[14]的II期临床研究评估了卡铂、GM- CSF和干扰素γ1b(IFN-γ1b)在女性复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌治疗中的疗效和不良反应。对于符合条件的患者,在静脉输注卡铂前后皮下注射GM - CSF和IFN-γ1b,直至疾病进展或出现严重不良反应。59例患者接受了平均6个周期(1~13个周期)的治疗。在其中可评价的54例患者中,发生完全反应的有9例(17%),21例(39%)有部分反应,24例(44%)疾病进展。总体反应率为56%,中位随访时间为6.4个月,中位进展时间为6个月。

2.3 以抗体为导向的化疗和放射治疗

肿瘤单克隆抗体(单抗)作为携带化疗药物运载工具,可用于对肿瘤进行抗体导向治疗,但由于单抗所携带的药物分子数量有限,其效果不如单抗与毒素的结合,对于容易产生多药耐药性的卵巢癌来说,免疫毒素的作用更应优于单抗与化疗药物的结合物。放射性核素标记的肿瘤单抗可用作影像定位,也可用放射免疫治疗。由于其能对肿瘤细胞形成交叉火力,故其对肿瘤抗原低表达或不表达的肿瘤细胞的杀伤效果是化疗免疫所不能比拟的。

3 卵巢癌免疫治疗面临的困难

当患者被诊断为癌症时,肿瘤实际上已经经过“免疫消除”及“免疫均衡”而进入“免疫逃逸”阶段。由于多种免疫耐受机制,如渗透进瘤床的调节性T细胞、肿瘤细胞产生的免疫抑制因子以及肿瘤细胞MHC I类分子的下调,这些抗原免疫反应在晚期患者中似乎是不产生的。此外,骨髓衍生抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)造成一种抑制T细胞反应的免疫抑制环境[15]。

因此,为了增强免疫反应,多种免疫“刹车”作用需要消除。目前的临床研究都是检测某一时间的某个参数,显得过于局限。在卵巢癌的免疫治疗中,我们更应该考虑组合的免疫治疗程序。在实际应用中将面临诸多挑战,其中一个重要而亟待解决的问题就是如何将免疫治疗与传统治疗相结合。手术以及化疗这一卵巢癌治疗中的经典组合,在多数情况下均会造成严重的免疫抑制,使他们很难与免疫治疗协同。因此,人们的视线转移到如何在传统治疗结束后附加免疫治疗以提高疗效。一个大胆的设想是能否将免疫治疗应用于手术以及化疗之前,当然,这一方案成功与否首先要求肿瘤抗原的特异性免疫细胞能经得住化疗的冲击。

然而,更理想的方案是利用肿瘤标记物早期诊断[16],在还未诊断出卵巢癌时,也就是在所谓的“免疫均衡”阶段,就能对某些高危妇女接种抗癌疫苗。这一理想方案的成功也取决与我们是否能比现在更早的筛查出卵巢癌患者。对于卵巢癌的治疗,结合了免疫治疗的综合治疗方案可能是最有前景的方向。而这一最有希望的治疗方法是否能够尽快地让患者收益,还有赖于研究人员的开创性思维以及通力合作。

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